稳定期慢性阻塞性肺疾病药物治疗进展

包努敏，佟淑平

（内蒙古民族大学临床医学院，内蒙古 通辽）

1 简介

慢性阻塞性肺部疾病简称慢阻肺，是气流持续性受限为病理特点的慢性疾病，是呼吸系统疾病中，其患病率及病死率均居高不下，以中老年患者为多发及常见。主要以气短或呼吸困难为标志性的临床症状，且伴随肺功能降低的呼吸道疾病。COPD本身通常与伴随的慢性病有关，进一步增加了其发病率和死亡率[1]。在GOLD 2020更新了慢阻肺的疾病负担，显示随着发达国家老龄化剧增及发展中国家吸烟率的增加，预计在未来40年里，COPD的发病率仍会持续上升。鉴于COPD导致的死亡率的增加，预计至2030年，会提升至全国第三大最常见疾病的死亡理由。在未来的2060年，大略死于COPD及其并发症的人每年至少超过540万人[1-2]。慢性阻塞性肺疾病的治疗目的是减少症状，降低恶化的次数和加重程度，改善健康状况和运动耐量等。支气管扩张剂是治疗稳定期慢阻肺维持治疗的主要手段。支气管扩张剂的长效剂优于短效剂、吸入型优于口服型[3]。除非药物干预之外，COPD一般采用支气管扩张剂治疗、抗炎治疗及抗氧化等治疗。为获得最佳疗效，往往需要联合治疗[3]。目前为止，已研发同运用于COPD临床治疗的LABA/LAMA复方制剂包括福莫特罗/阿地溴铵及维兰特罗/乌美溴铵、奥达特罗/噻托溴铵及茚达特罗/格隆溴铵[4]。本文综述主要探讨马来酸茚达特罗格隆溴铵在慢性阻塞性肺疾病的药物输送装置、药理性质、药物代谢学及药物动力学，并回顾了临床证据中的一些重要试验。

2 药物输送装置

茚达特罗和格隆溴铵联合的双支气管扩张剂疗法使用的是每日一次的一种装置（Ultibro，Breezhaler），也是唯一可以提供长效毒蕈碱拮抗剂（格隆溴铵），长效β激动剂（茚达特罗）以及两种药物结合使用的设备[5]。相对于每天两次使用其他β2激动剂和毒蕈碱拮抗剂而言，每天一次使用的茚达特罗格隆溴铵是潜在的重要[6]。到目前为止，进行的大多数研究中，从满意度、易用性、操作错误少和自我保证方面，已经表明患者更喜欢使用茚达特罗/格隆溴铵组合的Breezhaler，其最主要的原因是可以吸入整个剂量[6]。也开发了一种简单、快速、准确的液相色谱方法，该方法已成功用于茚达特罗和溴化格隆溴铵的定量分析，并且成功地用于药物吸入器胶囊的定量分析，以支持质量控制并确保两种药物的治疗效果[7]。

3 药理性质

国际上对稳定型慢阻肺的初步治疗建议目前主要汇集在使用LABA和LAMA双支气管扩张剂联合的维持治疗[8]。COPD正常的肺结构发生了实质性改变，以致小气道成为气流阻力的主要部位。以气流持续性受限导致肺通气功能障碍是慢阻肺的特点。舒张支气管作用的交感神经和副交感神经的旁路是相互独立的，交感神经和副交感神经共同调控支气管平滑肌，两类神经引起的收缩或舒张气管平滑肌的作用旁路是相互独立，且作用机制是截然不同的，因此为临床上LABA和LAMA的联合使用提供了理论依据。通过双重作用通路，使LABA和LAMA两种不同成分的药物实现机制互补，并可达到优化气道舒张的效果[9]。QVA149属于新型含有两种支气管扩张剂的复方制剂,不仅能对支气管黏液分泌进行抑制、迷走神经张力下降，而且还能抗炎、抗成纤维细胞浸润。该药物还具有起效快、作用持久的特点[10]。QVA149的双重支气管扩张作用机理为茚达特罗为是结合气道平滑肌细胞膜的β2肾上腺素受体的长效β2受体激动剂，可激活细胞内腺苷酸活化酶，又使三磷腺苷转变为环磷酸腺苷，从而达到减弱钙离子浓度、使支气管平滑肌松弛下来[11]。其起效时间约为5 min每天给药1次作用持续时间达24 h，能够迅速发生和经久的支气管扩张作用[12]。格隆溴胺是抗胆碱能药物,胆碱能受体分为毒蕈碱（M）受体和烟碱（N）受体两大类。其中毒蕈碱受体多分布于人体的气道之中，又分为M1、M2、M3受体。胆碱能节后神经节末端主要M2受体在，通过调节乙酰胆碱释放，又激活后并发生负反馈，从而引起支气管的舒张。气道平滑肌上主要位于M1、M3受体，通过乙酰胆碱的激活后，又能导致支气管收缩作用；抗胆碱能药物通过与受体的高度结合可使发挥最重要的支气管舒张作用。由于对M3受体的选择性比对M2受体选择性高于3倍以上，能够使格隆溴铵扩张支气管最大化[13]。

4 药物的动力学及药物的代谢

QVA149在动物模型和体外中均具有迅速起效和持久作用[14]。经由其装置快速被吸收的格隆溴铵，给药5 min后即达到峰值剂量[15]。具有大约45%递送剂量的绝对生物利用度。吸入后仅仅10%是经胃肠道吸收，其余90%剂量经肺吸收[16]。QVA149的干粉胶囊制剂，由于在IND/GLY装置中使用了硬脂酸镁，因此在FDC中有所提高。硬脂酸镁改善分散性，使细粉用IND/GLY中的110 μg IND输送的颗粒质量等于IND单药治疗150 μg[17]。所以茚达特罗的剂量从150 μg减量至110 μg剂量。IND/GLY的药效和药代动力学特征反映了单个成分剂，而IND和GLY具有相同的细颗粒质量，当如通过单独的吸入器作为单药治疗，则以FDC的形式给药。IND和GLY的共同给药对两种药物的药代动力学都没有影响其稳态。

5 QVA149的临床的安全性疗效性试验

QVA149是通过IGNITE计划研究最广泛的LAMA/LABA FDC之一[18]。IGNITEⅢ期临床开发计划包括从2010年4月至2013年7月启动的11项研究，鉴于需要IGNITE来证明IND/GLY的长期安全性，因此进行了三项具体的安全性研究（ENLIGHTEN，ARISE和RADIATE）。这些研究为IND/GLY的其安全性提供了进一步的支持，并且结合使用时根据IGNITE计划的先前数据，证明IND/GLY是中重度慢阻肺患者的安全有效的维持治疗[19]。SHINE研究是第一个证明双重支气管扩张剂优于单支气管扩张剂的研究。随后，进一步开启了一项对中重度慢阻肺患者进行IND/GLY与安慰剂相比更详细的长期安全性分析的ENLIGHTEN研究。ARISE评估了IND/GLY在日本人群中重度慢阻肺的长期安全性和有效性，并证实了与TIO相比，IND/GLY在52周治疗中耐受性良好，改善肺功能和症状[20]。RADIATE评估了IND/GLY与安慰剂和TIO在中重度慢阻肺患者中的疗效和安全性。与安慰剂和TIO相比，IND/GLY显示52周治疗中，TIO的症状得到改善，安全性相似[21]。FLAME于2013年启动，针对43个国家/地区的3362名高风险、有症状的患者，当时建议使用ICS/LABA进行一线治疗[22]。LANTERN研究表明，茚达特罗/格隆溴胺在治疗中重度COPD患者在急性加重方面比沙美特罗/氟替卡松明显减少了31%的风险[23]。它是唯一有证据表明对中重慢阻肺患者能有效降低患者急性加重次数并同时无ICS不良反应风险的双支气管扩张剂，且效果及耐受良好的药物制剂。

6 结论

COPD其发病率及死亡率呈逐年升高，是临床上最多见的慢性肺部疾病。当前，该病仍以药物治疗为主，非药物治疗为辅，随着医疗事业的发展，治疗药物种类越来越多，但临床上仍以缓解症状、减少急性期发作、提高治疗效果、减少并发症的发生率为最终的治疗目标。LABA和LAMA两种不同成分的药物通过双重作用通路实现机制互补，可达到优化气道舒张的效果，因此为临床上LABA和LAMA的联合使用提供了理论依据。本文表明，茚达特罗格隆溴铵作用在支气管平滑肌上引起的支气管平滑肌的收缩或舒张的作用通路是没有交集的，且作用机制完全不同，其每日一次的一种装置和提供的疗效及安全性使其在中重度COPD患者的维持治疗中提供了一个安全、有效和相对最佳的治疗方案。