传统医药调节肠道微生物与皮肤老化关系的研究进展

赵 倩， 王 萧

(广州中医药大学实验动物中心， 广东 广州 511400)

皮肤老化是生命活动的自然规律，也是机体老化的一部分。皮肤老化包括表皮层、真皮层以及皮下脂肪层的老化。尽管皮肤老化的机制复杂，影响因素众多，干预老化的手段丰富多样，但肠道微生物状态与皮肤老化密切相关，临床价值逐渐显现。近年的研究表明传统中药对肠道微生物的调控可显著影响皮肤健康状态及老化速度。传统医药通过干预肠道微生物的方式，在皮肤老化的治疗中作用日益显著。

1 皮肤衰老的常见原因及基本病理改变

皮肤老化随着年龄的增长逐渐显现。老化导致电解质紊乱、胶原蛋白分解增加，体温及体液调节功能失调，屏障、免疫监督功能减弱，维生素D等营养物质合成能力降低。皮肤老化可分为外源性老化和内源性老化，外源性老化主要由紫外线照射(ultraviolet radiation，UVR)引起，又称为光老化。紫外线辐射诱导弹性蛋白基因损伤，使弹性胶原纤维紊乱和异常沉积，导致皮肤衰老相应的临床表现和病理改变。内源性老化即自然老化，主要与年龄正相关。不同于光老化，自然老化过程皮肤全层都会发生退行性改变，包括表皮老化，真皮老化以及脂肪老化，而真皮层的变化最明显[1]。自然老化过程中，真皮细胞外基质(extracellular matrix，ECM)中多种胶原的减少和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)增加，过度表达的MMPs会加速胶原蛋白的分解，导致皮肤胶原含量减少，皮肤组织内部结构变化，如厚度变薄、角质层代谢变慢、基底层疏松、真-表皮连接不紧密、真皮乳头扁平等，同时皮肤附属器官如皮脂腺、汗腺和毛囊均发生不同程度的萎缩，外部直观表现为皮肤松弛、无光泽、弹性降低、皱纹增加、色素沉着等[2]。

2 肠道微生物与皮肤老化

近年研究逐渐证实，肠道微生物对人体健康状态和疾病的发生发展起着重要的调控作用，被称为“第二基因组”，其主要作用方式包括肠道微生物本身以及微生物自身基因组DNA转录和翻译的蛋白质和代谢物对人体生命活动的影响[3]。肠道微生物参与皮肤老化，对维持皮肤稳态有重要影响，菌群失调则会对皮肤功能产生负面的影响。肠道内的氨基酸发酵产生大量的代谢产物，包括胺、酚类、吲哚类和含硫化合物等有毒物质。其进入循环系统后，在皮肤中积累，阻碍表皮分化并破坏皮肤屏障完整性，加速皮肤老化。而肠道微生物代谢终产物短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)如丁酸等则可通过抑制炎症细胞的增殖、迁移，粘附和细胞因子产生抑制免疫反应，从而抑制皮肤老化的进展[4]。肠道微生物使中药的有效成分在肠内吸收转化率增加，增加中药的疗效。防治皮肤疾病的中药经口服后多以结合型的苷类物质存在，亲脂性低，经肠道微生物分泌的酶类物质水解后变为游离苷元，脂溶性增加，肠内吸收率增加，水解脱去的糖基又为菌群提供生长所必须的碳源，中药为其提供营养物质进而改善肠道微生物的生长状态，促进延缓皮肤的老化。人体老化的同时伴随着肠道的老化，而肠道的老化又加快了皮肤老化。肠道老化的特征是肠道微生物多样性降低，有益菌减少而兼性厌氧菌增多，所以益生菌补充剂的干预可以有助于改善皮肤老化的症状，目前在改善皮肤老化应用中已经得到确切的疗效。中药益生菌结合了益生菌和中药的优势，通过改善人体内肠道益生菌的微生态环境，调整阴阳，扶正祛邪，即扶持有益菌群在人体内繁殖，抑制致病菌和致病因子，提高人体双向调节能力，达到增强人体免疫功能的目的。

3 传统医药调节肠道微生物与表皮老化

皮肤由表皮、真皮及皮下组织附属器官等构成。表皮层由外至内依次为角质层、透明层、颗粒层、棘细胞层、基底层。表皮中含有大量的毛细血管、淋巴管、神经末梢和触觉小体等感受器，其丰富的天然保湿因子和脂质包括胆固醇、神经酰胺、脂肪酸等成分可以保持皮肤水润，减少紫外线穿透，起到屏障作用。当位于最外层的角质层脱落时，基底层的细胞则补充上来形成新的角质层。角质层细胞内8～10 nm的角蛋白张力细丝填充在富含组氨酸的蛋白质的透明角质中。细胞相互嵌合，细胞间隙中充满角质小体颗粒释放的脂类物质-板层脂质，形成一种“砖和砂浆”的天然屏障，防止紫外线穿透深层皮肤。

随着年龄的增长，基底角质形成细胞减少，表皮变薄，具有润肤功能和抑菌效果的脂质产量下降导致皮肤干燥和炎症[5]。因此老年人群的干燥症，瘙痒症和皮肤刺激性炎症发生率增加。西药治疗老年皮肤瘙痒、干燥尚无特效药物。而中药与肠道微生物相互作用，从根本上解决问题，具有较为独特的优势。 中医理论认为治风先治血、血行风自除，老年皮肤瘙痒症治疗应补血活血。动物实验结果表明，黄芪桂枝五物汤可以减少小鼠皮肤瘙痒次数及持续时间，通过增强皮脂腺功能，使皮质分泌增多、皮肤含水量增加、皮肤水化作用增强而改善干痒症状[6]。黄芪桂枝五物汤由黄芪、桂枝、芍药、生姜、大枣组成，具有益气温经、和血通痹的功效。药理学显示经过胃肠微生物发酵后的黄芪可通过促进皮肤成纤维细胞的增殖和抑制β半-乳糖苷酶的活性发挥抗衰老的作用，桂枝中含有的肉桂酸在经十二指肠和回肠的发酵和吸收后发挥最大疗效，芍药中的芍药苷可显著促进嗜酸乳杆菌和粪肠球菌等益生菌的增殖[7]。《注解伤寒论》记载：“肤硬者，营血不濡也”，表明阴血不足易导致干燥、瘙痒、皲裂等血不养肤之证。而脾胃为“后天之本”，是营血化生的物质基础，脾胃生理功能受损，则气血乏源,肌肤甲错,老相丛生。中医藏象学说与肠道微生态的关联研究显示，脾胃功能正常的基础是肠道微生态的平衡[8]。以上基础及临床研究证实，肠道微生物状态与皮肤衰老密切相关，且中药方剂可有效调节肠道微生物以改善皮肤病理状态，延缓表皮衰老，上述研究再次印证了中医理论中脾胃-肠-皮肤的关系。

4 传统医药调节肠道微生物与真皮老化

真皮是指位于表皮下，皮下脂肪上方的部分，主要由胶原纤维，弹力纤维，网状纤维和无定型基质等结缔组织构成。真皮含有丰富的胞外基质、血管、淋巴管、毛囊、汗腺和皮脂腺等，负责胶原蛋白和其他基质蛋白(如纤连蛋白，弹性蛋白和聚糖)的合成和分泌到细胞外环境，从而维持皮肤的弹性强度和抵抗外部干扰的能力。胶原蛋白种类较多，常见类型为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型和Ⅺ型。I型胶原蛋白是皮肤中最丰富的结构蛋白，约占80%。电镜下观察发现随着时间的推移胶原纤维降解程度逐步积累致其真皮结构发生变化，即上层真皮中聚集无定形弹性蛋白的物质，最终导致弹性下降。紫外线可减少I型胶原的合成，使皮肤松弛，皱纹增加。因此在护肤品中添加或注射胶原蛋白，可达到保湿、抗皱的目的[9]。

大鼠研究显示，益胃汤可预防和延缓氧化损伤作用导致的皮肤衰老，益胃汤灌胃后的大鼠体表皮肤组织含水量和皮肤弹性得到显著提升，可以改善真皮老化[10]。益胃汤由北沙参、玉竹、生地、麦冬等中药组成，生地黄中多糖成分是肠道重要益生元，环烯醚萜苷类成分可增强外周T淋巴细胞的作用，抑制血管内皮炎症。麦冬能清除体内自由基，促进皮肤胶原蛋白合成，麦冬多糖具有抗皮肤衰老的作用[11]。益胃汤出自《温病条辨》，具有养阴益胃功效，治疗胃阴不足导致的诸症。《脾胃论·大肠小肠五脏皆属于胃胃虚则俱病论》中提到“大肠主津，小肠主液，大肠、小肠受胃之荣气，乃能行津液与上焦，灌溉皮毛，充实腠理”，说明皮肤、大肠、小肠的生理功能依赖于脾胃所化生的营气的滋养，胃阴不足，营气缺失，大小肠功能失调，津液不能上呈皮肤，则皮毛枯槁加快老化。而胃的生理功能依赖于肠道微生态的平衡[8]。益胃汤通过调节肠道微生物滋补胃阴，改善肠道内环境疗效明显，临床用其治疗痤疮等皮肤疾病有很好的疗效[12]。

益生菌通过分泌酶类物质，提高中药药效成分的生物利用度而提高药效。研究证实在适宜的临床剂量下，杜仲叶可通过促进益生菌保加利亚乳杆菌的生长来实现对致病菌金黄色葡萄球菌的抑制作用，优化肠道微生物结构，发挥其调补肝肾的补益作用，进而治疗由此菌引发的痤疮[13]。然而保加利亚乳杆菌是如何对表皮金黄色葡萄球菌起到抗菌作用并抑制痤疮的发生过程，目前仍需进一步研究。中药在抑菌的同时也间接增加了益生菌群的丰度转化，参与抗炎过程而维持皮肤微生态平衡。现已证实多种中药具有直接抗菌作用，如黄连、金银花、大黄、夏枯草、虎杖、何首乌、地榆和佛手等有效部位对金黄色葡萄球菌具有较好的抑制作用[7]。中医理论认为，此类具有抗炎效果的药物性状苦寒，会耗伤正气，刺激脾胃，应做到症状改善即刻停药。

5 传统医药与皮肤脂肪老化

衰老可以引起脂肪的重新分布，导致皮下与内脏脂肪比率降低。当皮肤暴露于紫外线照射下，也会引起老化的皮下脂肪在面部之间的重新分配，导致面部衰老。真皮内脂肪组织(dermal white adipose tissue,dWAT) 是位于真皮网状层正下方的一层白色脂肪组织。研究表明dWAT在皮肤的生理病理过程中发挥着重要的作用，可以保护皮肤免受感染和延缓纤维化进展，介导皮肤免疫应答以及对抗皮肤衰老。dWAT在发生反应性脂肪生成的过程中，可抑制金黄色葡萄球菌抗菌肽的mRNA与其转录合成的蛋白质表达增加，进而抑制感染皮肤中细菌的增殖，保护皮肤。研究证实，小鼠皮肤僵硬程度与 dWAT 厚度呈负相关，而皮肤僵硬、失去弹性是其老化的重要特征。dWAT 的结构随着老化而改变，细胞数量减少，胶原蛋白流失，厚度不断下降，弯曲能力下降，致抗皱稳定性降低，与真皮层发生机械相互作用进一步促进皮肤褶皱。紫外线辐射可诱导脂肪细胞-肌成纤维细胞转变( adipo-cyte-myofibroblast transition,AMT)，局部的成纤维细胞向纤维化方向分化，取代脂肪组织。紫外线照射导致皮下脂肪组织的流失进而引发胶原蛋白的流失加速、合成减少，皮肤老化加速。由此可见，dWAT 在皮肤光老化中也发挥着重要作用[14]。

dWAT在对抗皮肤衰老，避免有害因素对其损伤的过程中具有重要作用，但其很容易受到机体内的活性氧氧化，老化加速，弹性丧失。自由基是人体内氧化能力非常强的活性氧之一。其氧化皮肤脂肪组织，最终生成有害产物丙二醛(MDA)。MDA具有很强的交联作用，使皮肤硬化，弹性降低。然而dWAT在机体的含量及代谢状态可被中药方剂调节。这要得益于中药强大的抗氧化作用。研究表明人参皂苷F2能降低体内MDA水平，并提高细胞内超氧化物歧化酶(SOD)的水平[15]；SOD为体内对抗活性氧的重要分子，能有效降低活性氧对机体的氧化损伤作用，延缓脂肪老化，改善皮肤弹性。此外，中药绞股蓝具有显著的抗皮肤衰老作用，其主要通过抗氧化，缓解内质网应激对皮肤的损伤作用。而内质网应激是内源性活性氧来源的主要途径，同时高水平的活性氧能够促进脂肪细胞的凋亡。绞股蓝有效成分七叶胆苷Ⅹ、Ⅶ能够通过减轻内质网应激过程进而显著缓解UV造成的皮肤老化。目前有关这方面的报道较少，还需深入研究。

6 中药调节肠道微生物与皮肤光老化

皮肤反复暴露在阳光下导致皮肤持续的结构和功能缺陷。UV照射引起皮肤光老化的损伤机制复杂，其中氧化应激在UV照射引发的皮肤细胞外基质改变中起着核心作用。在阳光直射下，UV通过发色团在氧分子的作用下产生一系列氧化产物和自由基氧(ROS)，激活NF-kB(核因子kB)细胞外调节蛋白激活酶(ERK)等通路；经紫外线照射30～60min时，表皮和上层真皮中的MAPK磷酸化转录因子c-Jun被激活并持续24h。活化的c-Jun与c-Fos结合活化AP-1转录因子复合物，活化的AP-1通过刺激MMP-1、MMP-3和MMP-9等几种胶原蛋白降解酶的转录，编码前胶原Ⅰ和Ⅲ的基因，促进胶原蛋白的降解。紫外线辐射在多个水平上调节转化生长因子-β(TGF-β)，进而刺激胶原Ⅰ和Ⅲ并减少MMP-1转录。TGF-β是胶原稳态的重要调节剂，而葛根能够直接作用于以上通路。研究显示其有效成分葛根素能够清除自由基、减少过氧化物对细胞的损伤。葛根发酵液相较于葛根水提液，降低MMP-1含量及增加I型胶原含量的作用更为显著，所以葛根经肠道微生物发酵后能更好的发挥抗氧化性及抗衰老功效[16]。

基于中医理论辨证施治，从1985年中医用补法治疗皮肤疾病至今，已积累了大量的临床证据，补益营卫方由人参、生黄芪、炙甘草等组成，其对抗皮肤衰老疗效明确。现已证实补益营卫方促进纤维细胞c-Jun基因表达，影响整合素β1、P63的表达，抑制衰老表皮结构蛋白K17、K18蛋白及mRNA表达而延缓皮肤衰老[17]。其中黄芪调节肠道微生物，促进益生菌生长，抑制放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门等菌群的数量进而改善皮肤炎症；炙甘草能促进肠内有益菌La的生长。大鼠实验证实，十全大补汤配伍不同剂量肉桂可以通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、清除细胞内活性氧的途径，对氧化损伤大鼠真皮成纤维细胞起到保护作用，减少氧化应激对纤维细胞的损伤[18]。肉桂醛是肉桂挥发油的主要活性成分，小鼠研究发现肉桂醛能抑制肠内白念珠菌增殖，减少促炎因子TNF-α，IL-1β，IL-6和IL-8的分泌，促进抗炎因子IL-10的表达，影响NF-kB通路的转导，增强肠黏膜屏障功能，这对抗生素、糖皮质激素等耐药的患者有重大意义，在对抗皮肤衰老过程中，中药方剂具有明确的作用，可作为延缓皮肤衰老的重要手段[19]。

7 展 望

肠道微生物群参与皮肤老化的过程。目前已明确肠道微生物成分的变化与皮肤老化关系密切，但是其潜在的作用机制尚不够明确。益生菌治疗皮肤老化问题已经被广泛应用于临床治疗方案中，而中药益生菌虽然现在已经被证明有利于延缓皮肤老化，但其对菌群系统的调节机制研究甚少，其副作用和安全性仍有待进一步明确。基于哲学发展而来的中医思维及增强正气的治疗理念在治疗皮肤衰老实践中初显成效，但相关机制仍需进一步研究方可获得更广泛的临床前景。