阿尔兹海默症的药物与非药物疗法的最新研究进展

黄赟杰，储成玉，蔡明，郭琪，韩佩佩

（上海健康医学院，上海 201318）

0 引言

阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease，AD）是最常见的不可逆性老年痴呆，主要表现为进行性记忆下降和认知能力的下降，并伴有异常行为改变[1]。截至2019年，全球有超过5200万AD患者，到2030年，这一数字可能上升到7000万[2]。目前，我国65岁以上老年人发病率达到6.6%，高居世界首位，严重影响了老年人的生活质量。2019年，我国AD患者的治疗所造成的社会经济负担总额达到12 000亿，预计到2030年，这一数字将达到170 000亿元，极大加重了国家和社会的经济负担。虽然对AD的研究从未停止，但是对AD的治疗一直是一个难题，目前仍无有效的治疗办法使患者得到治愈，只能在一定程度上减轻症状[3]。本文对AD的药物与非药物治疗进展进行总结，希望能为临床治疗提供一些帮助。

1 药物治疗

1.1 对症治疗

（1）乙酰胆碱酯酶抑制剂

众所周知，乙酰胆碱（ACh）在介导学习和记忆中起着至关重要的作用。此外，Aβ与胆碱能系统之间的直接相互作用对肽的产生具有负反馈作用。有人提出，这种负反馈回路的改变和Aβ的异常积累会降低胆碱能的传递效率，主要集中在α-7烟碱型乙酰胆碱受体上[4,5]。在此基础上，乙酰胆碱酯酶抑制剂可有效治疗AD，这与Davies和Maloney的早期胆碱能缺乏症假说相符[6]。目前，咯烷恶唑类似物已被用于治疗AD。利伐斯明、多奈哌齐和加兰他敏是公认的治疗AD药物，可通过抑制乙酰胆碱酯酶（降解神经递质）来提高ACh的水平并改善大脑的胆碱能功能[7-9]。通常，乙酰胆碱酯酶抑制剂（他克林除外）耐受性良好，不良反应与剂量有关。

（2） N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂

谷氨酸介导的兴奋性毒性会导致钙超载和线粒体功能障碍，并增加一氧化氮的产生，这可能对细胞有害，形成高水平的氧化剂并引起神经元凋亡。NMDA受体拮抗剂（如美金刚）可以阻止这种过度刺激，该用于中度至重度AD的治疗。美金刚可以通过降低糖原合酶激酶3-（GSK-3-）活性来减弱tau磷酸化以保护神经元[10-12]。这种非竞争性谷氨酸能NMDA受体拮抗剂可以单独给药，也可以与乙酰胆碱酯酶抑制剂联用。

（3）其他神经递质系统

毒蕈碱和烟碱型ACh受体作为激动剂也被认为是AD治疗的靶标，但是在临床试验中激动剂的选择性一直受争议。研究表明，血清素受体在涉及学习和记忆的中枢神经系统区域表达，同时抑制5-HT6血清素受体可促进乙酰胆碱的释放，这在临床研究的各个阶段均被视为轻度至中度AD的可能治疗方法[13]。组胺受体，特别是H3受体，也大量存在于大脑的记忆和认知相关结构中。似乎H3受体拮抗剂可能会改善胆碱能神经传递。目前正在进行H3拮抗剂的Ⅰ和Ⅱ期研究[9]。

1.2 基于病因学的治疗

载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE )的等位基因ε4散发性AD的主要遗传危险因素。基于ApoE与AD可能的病理特征，AD病因学治疗的靶点在于抑制酶调节和淀粉样蛋白结合物，以及靶向参与 tau蛋白的过度磷酸化[13-15]。

（1）分泌酶抑制剂

淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein，APP）首先被α-分泌酶或β-分泌酶裂解，然后通过γ-分泌酶对所得片段进行处理。β-和γ-分泌酶的“过度活化”，或与衰老相关的α-分泌酶的活性减少，导致该淀粉样蛋白生成途径受到抑制[16]。已经研究了几种具有α-分泌酶活性的金属蛋白酶。褪黑激素通过金属蛋白酶（A disintegrin and met alloproteinase，ADAM）10和ADAM17的正向转录调节来刺激APP的非淀粉样生成过程，并通过5-羟色胺5-HT4受体激动剂的刺激来调节α-分泌酶的活性[17]。另一种α-分泌酶基质金属蛋白酶9（Matrixmet alloproteinase9，MMP）的过表达也是如此。跨膜天冬氨酰蛋白酶BACE1抑制剂是通过分子对接的机制。BACE1在髓鞘蛋白的代谢中起着重要作用，但是它的抑制作用不如其他ADAM蛋白酶理想。γ-分泌酶是一种跨膜多亚基蛋白酶复合物，它参与许多膜内信号蛋白的蛋白水解它的底物之一是Notch蛋白，主要调节细胞的增殖、分化和生长。Notch的抑制剂在临床试验结果中并不十分乐观[10]。

（2）淀粉样蛋白粘合剂

Aβ在AD中的沉积具有浓度依赖性，病理过程可能涉及APP的水杨酸生成增加和肽去除效率低下。Aβ降解酶如中性溶酶，胰岛素降解酶以及ApoE决定簇的活性降低，这可能是建议将AD作为代谢性疾病一个原因[13]。尽管有证据表明Aβ生物标志物与认知缺陷相关，其要早于老性斑块形成，但预防Aβ细胞外神经炎（老年）斑块的形成仍是AD疾病缓解治疗的目标之一。此外，淀粉样蛋白β导向的免疫疗法还包括几种生物产物，这些产物可能隔离了可溶性单体Aβ或小胶质细胞介导的清除作用[15]。但是，主动和被动免疫可能会引起神经炎症，因此也可以考虑使用抗炎药治疗AD。

（3）抗Aβ聚集化合物

近几十年来，研究集中在开发预防Aβ肽形成或其聚集上。在临床试验中，Aβ聚集的小分子抑制剂包括曲哌酯（Ⅲ期），氯喹诺醇（Ⅱ期），水杨糖醇（Ⅱ期）和表没食子儿茶素没食子酸酯（Ⅱ/Ⅲ期）[18]。另外，iAβ5p序列的合成β-折叠断裂肽，例如氮杂环丁烷-2-羧酸，3-苯基氮杂环丁烷-2羧酸，β-脯氨酸和β-磺酰基脯氨酸通过阻止原纤维形成来调节由Aβ暴露引起的细胞损伤，并且他们在空间记忆方面显示出了更好的结果[19,20]。已有研究表明，乙咪唑可以保护SH-SY5Y细胞免受Aβ诱导的毒性，减少Aβ聚集[21]。同样，姜黄素，T718MA和SK-PC-B70M等化合物也可以保护神经元免受Aβ诱导的毒性。

（4）Tau疗法

预防神经原纤维缠结中成对的螺旋扭曲的高磷酸化tau细丝的聚集体是该疗法的目标之一。已经开发了免疫疗法；AADvac1是临床试验中的第一种疫苗，另一种基于脂质体的疫苗ACI-35试验已经开始[9]。已经测试了tau蛋白磷酸化的抑制剂，如tideglusib（一种不可逆的GSK-3β抑制剂），但是并无统计学意义[9]。细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5），也参与tau蛋白的过度磷酸化，被认为是可治疗的药物靶点[22]已经证明有几种分子可以作为tau聚集的良好抑制剂，并且正在临床试验中。在这些药物中，亚甲蓝（MB）及其代谢产物天青A和天青B能够促进蛋白质降解并抑制caspase-1和caspase- 3活动[23]。类似地， Ⅲ期临床试验中的LMTX和磺胺吡啶或Ⅱ期临床试验中的MTC在转基因小鼠模型中可减少tau聚集和逆向行为缺陷，并延缓AD的进展。

1.3 其他种类药物疗法

AD作为一种与衰老相关的疾病，与其他慢性退行性疾病相关，因此还需要协调的治疗方法。近年来提出AD是3型糖尿病的假说，鼻内胰岛素被认为是该疾病的一种可能的治疗方法[9]。低密度脂蛋白浓度升高会增加罹患AD的风险，他汀类药物由于其在降低胆固醇中的作用而可以用于预防痴呆症，但使用他汀类药物作为保护性治疗仍存在争议[24,25]。糖尿病患者大脑中胆固醇水平的降低以及神经源胆固醇的含量降低，这会影响受体信号传导，因此在该疾病的早期治疗中应考虑他汀类药物的使用。此外，用于治疗2型糖尿病的药物可能对AD具有神经保护作用。目前也在开展关于胰岛淀粉样多肽和胰高血糖素样肽1受体激动剂作为AD治疗药物的相关研究[9]。最后，线粒体级联假说包括氧化应激，以及由于过度产生氧化自由基以及活性氧和活性氮而导致失衡[11,26]。因此考虑使用抗氧化剂和消炎药进行预防性治疗AD[27]。

2 非药物治疗

非药物治疗对于预防AD或在其他治疗中作为佐剂非常重要。预防AD的策略可以分为两类，第一类与生活方式有关，第二类与饮食和化合物有关。

2.1 生活方式

生活方式策略作为AD的预防因素包括体育锻炼、心理干预、能量限制和社交。一项队列研究显示，体育锻炼（例如有氧运动）与AD发病率低相关[28]。有人提出，心理干预可以预防认知能力下降，也可以预防AD[29]。计算机课程和心理教育对改善AD具有一定效果[30]。热量限制与大脑动机之间的关系很重要。在热量限制的AD小鼠模型中，大脑中的磷酸化tau和淀粉样蛋白β减少[31]。社交对人类的身心发展很重要，缺乏社交会诱发孤独感，孤独感与抑郁症、糖尿病以及AD等各种疾病有关[32]。

2.2 饮食和化学物质

关于预防AD的膳食补充剂研究中显示，维生素B的研究结果好坏参半。叶酸通过抑制淀粉样β肽积累的表观遗传机制具有神经保护活性。此外，补充维生素D可改善认知能力。关于酒精与AD的研究结果表明，AD的预防和低水平的红酒消费之间存在联系，而经常饮酒会导致痴呆[33]。地中海饮食可以提高神经保护作用，因为它是基于低摄入饱和脂肪酸，但大量食用不饱和脂肪酸以及蔬菜，豆类，水果，鱼类和橄榄油，会干扰淀粉样蛋白的聚集，并降低LDL胆固醇水平[34]与神经保护疾病有关的另一种饮食是亚洲饮食，因为它含有大量的绿茶，由于其具有抗氧化作用和抗衰老作用，被认为可以防止记忆力下降[8]。

在化学物质中，白藜芦醇具有激活去乙酰化酶的能力，特别是SIRT1，从而保护神经元免受凋亡过程和氧化应激的影响[35]。另一类黄酮是木犀草素，在抗AD和抗炎以及抑制小胶质细胞的作用以及改善空间记忆方面显示出对AD的预防作用[36]。橄榄苦苷糖配基是一种具有神经保护作用的重要化合物，可干扰胰岛淀粉样多肽，tau和Aβ肽的聚集和毒性[37]

3 总结与展望

随着中国逐渐步入老化时代，阿尔兹海默症的预防和治疗也被提上日程。目前药物治疗虽然可以减轻患者的症状，但仍存在诸多争议；非药物治疗虽然无害，但却不能根治。在未来的研究中，随着人类对AD的病因和相对危险因素的不断探索，将会研发出更有效的药物，同时用非药物治疗加以辅助，为AD的治疗提供更好更彻底的治疗方案。