脑囊虫病继发癫痫的综合治疗

郭效东,路小奇,王振华,徐鹏,刘明辉,郝文明,杨新超,李经纶,姚安会,王本瀚

脑囊虫病(NCC)是指猪带绦虫的囊尾蚴寄生于人脑内所引起的一种疾病，是我国最常见的CNS寄生虫病，主要分布于东北、华北、华东等地区,在河南省各地市广为流行。随着我国整体疾病预防水平的提高，人民群众生活水平的改善，饮食卫生意识增强，NCC的发病率逐渐减少，成为少见病，早期易被误诊，延误治疗，甚至误治[1-2]。NCC主要临床症状是癫痫发作，头痛、呕吐、视乳头水肿等颅内压增高表现，精神障碍以及局灶性神经损害，严重者可导致死亡。我院神经外科于2011年1月至2016年12月收治河南地区的NCC继发癫痫10 例，经驱虫+抗癫痫药物+手术等综合治疗，效果满意，现报告如下。

1 临床资料

1.1 病例资料

1.1.1 例1 男，21岁，许昌鄢陵县人。以“发作性意识丧失、肢体抽搐3个月，加重伴头痛、呕吐5 d”于2011年1月18日入院。头颅MRI发现颅内多发强化灶。CSF囊虫补体结合试验阳性。诊断：NCC；继发性癫痫；梗阻性脑积水。入院后首先行后颅窝开颅四脑室内脑囊虫摘除术，缓解梗阻性脑积水。之后口服吡喹酮驱虫治疗，共4个疗程，同时应用卡马西平12 mg/(kg·d)规律、长期抗癫痫治疗4年后逐渐减停。复查头颅MRI发现脑内囊虫数目逐渐减少，虫体逐渐缩小，脑积水缓解(图1)。随访8年，癫痫无发作，EEG基本正常，可以正常工作。

1.1.2 例2 男，55岁，南阳内乡县人。以“发作性左上肢抽搐伴头痛、记忆力下降17 d”于2014年9月5日入院。入院前17 d患者突然出现左上肢抽搐，无意识丧失，持续约3 min后缓解，伴头痛，未处理。以后反复发作，伴记忆力明显下降，反应迟钝，情绪低落。头颅MRI平扫+增强提示脑实质内多发脑囊虫。CSF囊虫补体结合试验阳性。早期采用吡喹酮治疗3个疗程，卡马西平10 mg/(kg·d)抗癫痫，但复查MRI发现脑内仍有较多囊虫活体存在，提示囊虫产生了耐药现象，遂改用阿苯达唑，连续4个疗程。复查MRI提示囊虫体积明显减小，囊虫补体结合试验转为阴性。4年后增强MRI提示囊虫影完全消失(图2)，5年后逐渐减停卡马西平，癫痫无发作。

1.1.3 例3 男，65岁，郑州市惠济区人。以“发作性肢体抽搐、意识丧失2年，加重伴频繁口角抽搐3周”于2017年1月1日入院。入院2年前因发作性肢体抽搐、意识丧失行头颅MRI检查发现多发异常强化占位病变，诊断为“脑转移瘤”，拟采取伽马刀放射治疗，后放弃，未治疗及进一步检查，此后反复癫痫发作。入院前3周出现频繁左手及左侧口角抽搐，意识清楚，每次持续约10～20 s，10～15次/d。CSF囊虫补体结合试验阳性。入院后采用丙戊酸钠缓释片20 mg/(kg·d)抗癫痫，无效，再加用奥卡西平25 mg/(kg·d)、拉莫三嗪4 mg/(kg·d)联合用药，联合用药抗癫痫治疗3 d，仍频繁发作。EEG检查发现双侧额颞枕部散在频发慢波、尖慢复合波，以右侧额部及左侧枕部为著，呈阵发性加重。因患者出现低钠血症，考虑为奥卡西平的不良反应而停用该种抗癫痫药物。后加用阿苯达唑驱虫治疗，癫痫发作次数逐渐减少，驱虫治疗两个疗程后癫痫发作消失。1.5年后复查MRI显示左颞枕叶囊虫体积明显缩小，但右额叶囊虫体积反而略有增大，周围水肿明显，继续驱虫治疗4个疗效，再9个月后复查MRI提示脑囊虫影消失(图3)。复查EEG仍发现有散在慢波、尖慢复合波发放，继续丙戊酸钠缓释片+拉莫三嗪片联合抗癫痫治疗，患者未再发作。

图2 病例2为弥漫性脑实质型。 A、B、C：头颅增强MRI显示颅内多发环形强化灶(红色箭头)，未见囊虫头节； D、E、F: 驱虫治疗2.5年后增强MRI，脑囊虫体积明显减小(红色箭头)；G、H、I：驱虫治疗4年后增强MRI提示颅内脑囊虫影完全消失

图3 病例3为多发脑实质型误诊为脑转移瘤。A、B、C：头颅增强MRI显示颅内多发大小不等不规则环形强化灶(红色箭头)，以右额及左颞枕为著(白色箭头)，未见囊虫头节；D、E、F：正规驱虫治疗1.5年后MRI显示左颞枕叶脑囊虫体积缩小，但右额叶囊虫体积反而略有增大(白色箭头)，其他部位脑囊虫影仍存在(红色箭头)；G、H、I：驱虫治疗3年后MRI显示右额叶脑囊虫影消失，左颞枕遗留脑软化灶，其他部位脑囊虫影完全消失

1.1.4 例4 男，60岁，许昌鄢陵县人。以“发作性意识丧失、肢体乱动32年，加重1 d”于2015年10月5日入院。患者32年前出现发作性意识丧失、肢体不自主乱动、胡言乱语，持续约3 min后缓解。按“颅内感染、交通性脑积水、癫痫”予卡马西平及丙戊酸钠治疗多年，未规律、长期服药，未能完全控制，也。1个月前突发头痛、四肢抽搐1次，半个月前出现记忆力下降、思维迟缓、淡漠及意识障碍，1 d前意识障碍加重入院。头颅MRI示双侧桥脑延髓池、小脑桥脑角池、侧裂池明显扩大(图4)。经血清及CSF囊虫免疫学检测阳性确诊，予吡喹酮+阿苯达唑驱虫+脑室-腹腔分流术，丙戊酸钠缓释片25 mg/(kg·d)+卡马西平10 mg/(kg·d)二联抗癫痫治疗。20 d后癫痫发作逐渐控制，精神障碍明显缓解，但记忆力及思维逻辑、智能恢复欠佳，肢体功能恢复欠佳，可能与病史长，早期未能及时确诊、驱虫治疗有关。

图4 病例4为蛛网膜下腔型。 头颅MRI显示双侧外侧裂池(红色箭头)、桥脑延髓池(白色箭头)及侧脑室均扩大

1.1.5 例5 男，26岁，荥阳市人。以“头痛、发作性意识丧失、肢体抽搐2年，加重呈持续状态3 h”于2016年3月6日入院。入院后按“癫痫持续状态”治疗3 d后发作缓解。头颅MRI发现左侧颞极有异常改变，囊虫补体结合试验阳性。EEG发现左颞部异常放电。手术切除脑囊虫体、周围变性纤维化组织以及皮质EEG有异常放电的颞叶皮质。术后给予吡喹酮一个疗程，奥卡西平15 mg/(kg·d)抗癫痫治疗。随访3年无发作，逐渐减停奥卡西平，复查头颅MRI未见脑内有新虫体出现(图5)。

图5 病例5为单发脑实质型。 A：头颅MRI平扫见左侧颞极类圆形囊状病变，中间有高信号头节影，周围脑组织水肿较重；B、C：病变呈环形强化；D：术中前颞叶皮质EEG监测发现大量棘慢复合波发放；E：切除的标本；F：切开囊状病变后发现乳白色头节

1.1.6 例6 女，18岁,荥阳市人。以“发作性意识丧失伴四肢抽搐2年，加重1 h”于2013年8月19日入院。入院前8年因“头痛”诊断为“NCC”，予抗囊虫治疗3个月，头痛消失。2年前睡觉中突然出现四肢抽搐，意识丧失，持续约1～2 min。以后反复发作，约1次/2～3个月。头颅CT发现左额叶钙化灶，服用丙戊酸钠治疗，仍时有发作。入院前2个月发作次数增多，约1～2次/月。头颅MRI平扫+增强示左额叶钙化灶周围有环形强化影。囊虫补体结合试验阴性。EEG监测：发作表现为意识丧失，头眼扭向右侧，口角向右侧歪，口角抽搐，继之头及躯体向右侧扭转，四肢强直阵挛，持续约1～2 min,同步EEG示左侧额中央部先出现尖慢复合波，并迅速扩散至全导，提示癫痫起源于左侧额中央部，与颅内钙化灶部位一致。由于钙化灶位于优势半球深部，且在功能区，采用立体定向引导下开颅钙化灶及周围变性脑组织切除术(图6)。术后用奥卡西平15 mg/(kg·d)治疗2年后逐渐停药，随访6年无发作，成家并育有儿女。

图6 病例6为钙化型NCC。 A：左额下回钙化灶；B、C：增强MRI提示病变轻度环形强化；D：发作期EEG示起源于左侧额中央区的尖慢复合波，迅速扩散至全导；E：手术完整切除钙化灶及周围变性组织；F：术后3个月MRI提示病变部位小残腔存留

1.2 临床表现 总结10例中男9 例，女1 例。年龄16～65 岁，平均(37.50±8.29)岁。病史17 d～32年。均生活于农村或城市郊区，无食用生肉史，无明确的猪肉绦虫感染史及排绦虫史。临床表现：均以癫痫发作为首发症状(100%)。发作类型：局灶性起源伴意识障碍2例，局灶性起源或局灶性起源伴意识障碍继发全身强直-阵挛发作5例，全身强直-阵挛发作3例。发作频率从1～3次/d或1～6次/周到5～15次/月不等。发作持续时间10 s～4 min。头痛8 例(80%)，精神症状5例(50%)，视力下降4例(40%)，伴局灶性神经功能损害体征7例(70%)，早期误诊为脑转移瘤1例 ，甚至拟行伽马刀放射治疗及靶向抗癌治疗。查体均未发现皮下结节。

1.3 影像学资料 10例患者均行头颅CT及增强MRI检查，多发脑实质型6例(如病例2、病例3)，多发脑实质型并脑室型1例(病例1)，蛛网膜下腔型1例(病例4)，单发脑实质型1例(病例5)，钙化型1例(病例6)。

1.4 辅助检查

1.4.1 EEG特征 发作间期双侧弥散性慢波、尖波、棘-慢综合波散在发放8例，局限性慢波、尖慢波阵发性发放2例；临床发作8例，双侧弥散性起源6例，局灶性起源1例，局灶性起源迅速扩散1例。

1.4.2 实验室检查 血清及CSF囊虫免疫学检测阳性9例，阴性1例。粪常规均未查见绦虫卵或妊娠节片。

1.5 治疗及转归

1.5.1 既往抗癫痫药物 入院前应用单药或两种抗癫痫药物7例，药物有卡马西平、丙戊酸钠、奥卡西平、苯巴比妥等，未抗癫痫治疗3例。入院后均规律、足量、长期抗癫痫药物治疗，包括卡马西平单药治疗2例、奥卡西平单药治疗3例，丙戊酸盐联合奥卡西平治疗3例、三种以上抗癫痫药物联合治疗2例。

1.5.2 治疗方法 抗囊虫药物治疗9例，单纯应用吡喹酮3例，单纯阿苯达唑1例，吡喹酮联合阿苯达唑5例。吡喹酮驱虫治疗方案为：剂量按30 mg/(kg·d)×12 d为1个疗程，3次/d，以后每间隔2～3个月后再给予多个疗程；阿苯达唑治疗方案：剂量按20 mg/(kg·d)×12 d为1个疗程，3次/d，2～3个月后再开始第2个疗程。手术治疗3例，单纯脑实质型1例，四脑室囊虫伴梗阻性脑积水1例，交通性脑积水行脑室-腹腔分流术1例。

1.5.3 随访结果 随访2.5～8年，10例患者恢复均较好，其中囊虫影完全消失8例，残留点状炎性结节1例，癫痫发作完全缓解8例(EngelⅠ级)，多发脑实质型及蛛网膜下腔型各1例，规律服用抗癫痫药物的情况下偶有发作(EngelⅡ级)。无病情恶化病例。

2 讨 论

NCC诊断标准[3-4]:(1)流行病学接触暴露史；(2)临床表现有相应脑部症状或体征，并排除其他原因造成的脑部损伤；(3)头颅CT或MRI表现为多发NCC改变；(4)血清囊虫抗体检测阳性。第3项为必备条件，再加其余3项中任意一项即可临床确诊。

癫痫发作是NCC最常见的临床症状，大多为早期首发症状，有时甚至是唯一被引起注意的症状，发生率可达60%～80%[5]。人经口摄入虫卵后，在十二指肠内孵化成六钩蚴，钻入肠壁，随血液循环进入颅内，既可寄生于大脑皮质的不同部位，形成脑实质性囊虫(病例2、病例3、病例5)，也可经脉络膜进入脑室系统，形成脑室型囊虫(病例1)，或进入蛛网膜下腔，形成脑底池囊虫(病例4)，引起CSF循环障碍及脑积水(病例1)，急性期可出现脑组织水肿(病例5)、坏死，慢性期逐渐出现脑萎缩(病例4)或软化灶(病例3)[6]。由于囊虫可寄生在脑皮质的不同部位，因此引起癫痫发作类型多样，在额叶可引起局灶性发作、局灶性发作继发全身强直-阵挛发作，全身强直-阵挛发作(病例6)，在颞叶可引起复杂部分性发作(病例5)，若寄生于颅内多个部位，则可同时诱发多种类型的癫痫发作。个别患者在脑囊虫存活时无癫痫发作，在虫体死亡钙化后才出现发作(病例6)。多数为癫痫发作后检查才确诊为NCC(病例1～5)。

文献[7]报道，NCC患者多合并有身体其他部位的囊虫病，尤其是皮下囊尾蚴结节，发生率可达90%，但本组病例中未发现这种现象，也未发现其他部位(包括皮肤、肌肉、眼部、骨骼、腹膜、肝脏、肺部、心脏等)的囊虫病，原因可能是该组病例数较少。亦是早期误诊为多发脑转移瘤的原因之一。且脑内感染囊虫后，出现症状的时间可能需要几个月，甚至几年[7]。因此早期不易发现和诊断，延误治疗。结合本组病例的诊断及治疗，有几点体会总结如下。

首先，应系统、规律、长程、足量应用抗脑囊虫药物。本组病例数虽然较少，但一直坚持正规抗囊虫治疗，所有病例均长期随访，影像资料较完整，从而能动态观察及分析应用抗囊虫药物后颅内囊虫的存活时间及死亡后虫体的转归，并据此指导应用抗囊虫药的疗程及治疗终点,达到所有活虫体消失的有效标准。本组病例从开始服药到囊虫消失，时间约1～4年，较国内文献[3,8]报道的2～5个疗程要延长得多，提示抗囊虫治疗不是一蹴而就的过程，要坚持长期服用，根据复查增强MRI判断虫体是否死亡。国外文献[9]报道，影像学上有脑囊虫损害脑组织改变的，无论采用吡喹酮还是阿苯达唑驱虫，都需重复多疗程治疗。本组病例抗囊虫治疗后，虫体大多死亡消失，未发现有钙化遗留现象，原因是虫体死亡崩解后完全吸收，仅有一巨大脑囊虫体部位遗留有脑软化灶(图3)，可能是囊虫对周围脑组织压迫及死亡蜕变分解释放有害物质所致。这提示驱虫治疗可减少脑囊虫死亡后钙化的发生率，从而可降低癫痫的发生率。国外也有文献[10]报道，驱虫治疗可以加快囊尾蚴的分解，预防额外癫痫发作。然而，国内有文献报道，89例NCC患者，经3个疗程驱虫治疗后，64例遗留钙化，仅18例囊虫病灶完全吸收，这一点与本组病例影像预后不一致，可能是本组病例人数较少的原因。文献[11]报道，脑囊虫的自然生存期约4～10年，甚至长达20年，在同一患者的MRI上，可观察到不同时期的囊虫。未经驱虫治疗的脑实质型囊虫病根据不同时期的MRI表现，可分为亚临床期、水样囊泡期、胶样囊泡期、肉芽肿结节期及钙化期[12]，提示未经驱虫治疗的NCC自然病程下虫体发生钙化的比例较高。一旦发现NCC，即使无症状，也有必要进行驱虫治疗，以减少颅内残留钙化灶引起癫痫发作的几率。

其次，抗囊虫治疗的同时，要规律、足量、长程甚至联合抗癫痫药物治疗，并根据发作类型选用不同的抗癫痫药物[6]。文献[1,13]报道，抗囊虫治疗中癫痫发作较治疗前反而增多。原因可能是活的囊虫壁周围有一层硫化多糖，类似一层绝缘层，使囊虫周围几乎无炎症反应，即症状前期[14]。而驱虫治疗导致虫体死亡，崩解，释放异体蛋白、抗原物质、毒素及炎性介质，从而引起病灶周围脑水肿及癫痫发作。因此，预防严重脑水肿及早期癫痫发作是治疗中的重点之一[15]。但本组病例未观察到该现象，应用驱虫药物后癫痫发作明显减少，可能与同时联合应用抗癫痫药物、应用糖皮质激素减轻炎症反应、甘露醇脱水减轻脑水肿有关。本研究采用抗囊虫治疗一个疗程，间隔2～3个月后再开始下一个疗程的长疗程、低浓度治疗策略，而不是仅间隔10～20 d[8]。原因有二：(1)一次抗囊虫治疗后，部分虫体死亡，释放异体蛋白、毒素及炎性介质，可引起虫体周围脑组织水肿，颅内压增高及癫痫发作增多，2～3个月内脑水肿会逐渐缓解，可避免连续抗囊虫治疗导致严重脑水肿所致的高颅压风险，甚至癫痫持续状态，增加了治疗的安全性；(2)一次驱虫治疗不能杀死所有囊虫，往往需要多次抗囊虫治疗。由于NCC导致脑组织产生了结构性及器质性改变，虽然脑囊虫已经死亡，还要规律、足量、长程抗癫痫治疗至无发作后2～3年，再根据EEG改善情况决定继续应用癫痫药物时间[16]。

再次，手术切除单发脑实质型囊虫体及周围变性脑组织是控制癫痫发作的有效方法。癫痫发作是NCC的最主要症状，尤其是残存钙化灶的患者。其引起癫痫的原因是：残存的钙化灶瘢痕、虫体周边胶质增生引起的炎症反应，导致周围脑组织过度同步化放电引起癫痫，若将钙化灶及周围增生纤维化组织切除，就消除了致痫源。近来研究[17]发现，囊虫性钙化灶并不是以往认为的惰性病灶，其经历周期性形态学改变后，可暴露被困的囊虫抗原，再次诱发宿主免疫系统产生炎症反应，出现癫痫发作。甚至间隔数年后，同一部位可再次出现活动期病灶[18]。本组1例钙化型患者18岁(病例6)，10岁时有“脑囊虫”病史，当时仅有头痛症状，抗囊虫治疗1个疗程后症状消失，未再进行系统治疗，直至6年后才开始出现癫痫发作，8年后CT提示左额中回钙化灶，增强MRI则发现周围有轻度强化，手术中发现钙化灶周围增生变性脑组织远较MRI影像上广泛，且钙化部分不同于典型的钙盐沉积斑块，是质地较硬的纤维瘢痕组织(图6)。这一病例似乎可印证上述文献[17]的报道。为避免上述情况的发生，手术将病灶及周围增生变性脑组织切除是最佳选择，也是根治癫痫发作的有效方法，但位于重要功能区的病灶，要避免术中损伤功能区导致术后出现神经功能障碍，可采用术中唤醒麻醉，切除致痫病灶同时又能避免功能区的损害[19]。位于脑室内较大的虫体，引起CSF循环障碍，出现梗阻性脑积水者，开颅手术完整将虫体清除，即可缓解脑积水，又能避免虫体破裂突然释放大量异体蛋白引起剧烈炎症反应导致全脑功能障碍的危险(病例1)。

最后，联合或序贯应用吡喹酮及阿苯达唑可提高抗囊虫治疗效果。吡喹酮及阿苯达唑是目前治疗囊虫病的特效药物[20]。二者对NCC的治疗效果基本相当，有效率分别为82.76%及79.01%，吡喹酮的杀虫作用较强，但阿苯达唑的不良反应发生率较低，能够更好的透过血-脑屏障[21]。因吡喹酮较阿苯达唑更易引起颅内压增高，目前国内外普遍优先选择阿苯达唑，或阿苯达唑联合吡喹酮治疗[10,15]。但有研究[22]证实，阿苯达唑联合吡喹酮治疗NCC，疗效优于单独应用一种驱虫药物。本组病例中有5例采用了联合治疗，影像改变确实优于单一用药(病例2)。