黄向鸿 贺鹏飞 马斌 杨清波 吴蕙宏
肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是运动神经元病中最常见的一型[1]。由于上、下运动神经元丢失,本病临床主要表现为逐渐加重的肌肉无力、萎缩、肌束震颤、延髓麻痹及锥体束损害,最终导致呼吸肌麻痹或并发肺部感染而死亡[2-3]。ALS起病隐匿且发病呈进展性,其遗传因素复杂,多因素致病。ALS发病机制尚不明确,目前认为与谷氨酸的兴奋毒性、氧化应激、神经炎症反应、线粒体功能障碍等因素有关[4]。西医治疗多为对症治疗,目前获准用于ALS治疗的药物有利鲁唑和依达拉奉,但也只能一定程度上延缓疾病进展[5-7]。中医学并无ALS相关病名,大多医家根据疾病临床特点将本病归为中医“痿病”“喑痱”“风痱”“痹症”等范畴。中医学者对本病病因的认识主要归纳为先天禀赋不足、脏腑本虚、感受外邪和奇经亏虚等,病机以脾肾亏虚为本,虚风内动、痰瘀阻络为标,治疗上重视益气补血、健脾益肾,辅以化痰活血、解毒通络[8]。在准确辨证的基础上,中医治疗ALS效果仍不甚理想。研究发现肌萎缩侧索硬化症与血脑屏障的破坏存在一定关联[9],基础研究也证了实芳香开窍药对血脑屏障通透性调节作用的有效性[10]。血脑屏障与脑玄府在结构和功能上具有相似性,本文试图通过玄府理论认识ALS病机,探讨开玄法在ALS治疗中的应用。
本团队认为ALS病位在脑、髓,为本虚标实之证,以脾肾亏虚、髓海不足为本,痰瘀邪毒闭阻脑络为标,玄府开阖失司、脑络闭阻为本病的病机关键。本团队提出以开玄法治疗本病,在常规辨证治疗的基础上,以芳香开窍药发挥引药上行、开通玄府之功。
《素问·水热穴论篇》最早提出玄府概念:“所谓玄府者,汗空也。”随着中医理论发展,玄府被赋予更多含义。《素问·调经论篇》所言“上焦不通利……玄府不通,卫气不得泄越,故外热”,指出玄府多与汗孔、腠理相关,为气液流通的窍道。刘完素扩展了玄府的概念,提出“玄府者,无物不有,人之脏腑、皮毛、肌肉、筋骨、脊髓、爪牙,至于世之万物,尽皆有之,乃气出入升降之道路门户也”。玄府作为气血津液的通道或关隘,是人体精微得以正常输布的一道屏障。中医有“血舍神”之说,《素问·八正神明论篇》云:“血气者,人之神,不可不谨养”,故气血津液充沛则神志活动才可正常。玄府广泛存在于机体各脏腑组织器官中,作为总统气血之门户,具有流通气液、渗灌气血、转运神机等功能[11]。研究发现玄府与微循环、离子通道、细胞间隙具有共通之处,并借助现代技术对玄府实质进行解释,为玄府理论指导疾病治疗提供科学依据[12]。
王永炎教授认为五脏六腑皆有玄府,脑亦不例外,主张从玄府理论认识脑病的病机与治疗,为中医脑病治疗提供了理论支持[13]。有学者通过对比发现脑玄府与血脑屏障在结构和功能上具有一定的相似性[14]。血脑屏障广泛分布于脑组织,是循环系统与脑组织进行物质交换与信息交流的重要屏障,对维持中枢神经系统内环境稳定发挥重要作用。玄府理论从微观角度认识结构功能、病理病机,提出治法治则、处方用药,是中医理论中不可缺少的内容之一。有医家提出以宏观辨证候,微观辨病机的思路来论治脑病,认为脑病微观病机为“风邪上扰,脑玄府郁闭、气血不畅、神机失用”,主张用风药、虫类药、芳香药开通玄府,引药入脑,畅达气血津液[15]。玄府理论应用于脑梗死、眩晕、偏头疼、血管性痴呆、帕金森等疾病的病机阐释,指导治疗,疗效显著[16]。玄府理论为疑难病提供了病因病机基础,成为现代医家辨证论治疑难杂病的理论基础之一。
ALS作为神经系统罕见、疑难病,症状表现为肌肉无力、萎缩、肌束震颤,属于中医学痿证范畴。ALS后期出现手足痿废不用、舌肌萎缩、吞咽困难等症状与中医喑痱表现相似。脏腑辨证、气血津液辨证等认为本病病位在肌肉、筋脉,因脾肾亏虚,气血生化乏源,无以濡养四肢百骸,故出现肌肉无力、萎缩;加之疾病过程中内生痰、瘀等病理产物郁阻络脉,筋脉不利发为本病。本团队认为ALS病位在脑、髓,强调脑玄府在发病过程中的重要作用。从玄府理论出发可以很好地解释ALS发病特征。将病位定位在脑、髓与现代研究认为本病选择性损害大脑皮质、脑干、脊髓前角运动神经元相契合。脑玄府作为脑部气液流通的门户,在津液运行布散过程中发挥重要作用。玄府开阖失司则内外失于沟通,外在气血精微不能上呈脑窍,充养脑髓;内生湿痰瘀毒闭阻脑络,导致疾病迁延不愈。研究发现ALS发病与血脑屏障破坏存在很大联系,周细胞变性、血管周围胶原纤维沉积、白质毛细血管异常被认为是ALS最重要的屏障相关病理改变[17],进一步印证了该假说的可行性。
ALS病位在脑、髓,与脾肾相关,为本虚标实之证,以脾肾亏虚为本,痰瘀邪毒闭阻脑络为标。玄府开阖失司,脑络闭阻为发病关键。导致玄府开阖失司、脑络闭阻发生的原因有外感与内伤两端。
本病外感病因多与感受风、湿、热、毒相关。外邪上犯脑窍,致玄府开阖失司,脑络闭阻。风性轻扬开泄,易袭阳位,风邪易夹杂它邪上扰清空,致玄府开泄太过,诸邪侵袭脑络。外感湿邪上犯脑、髓,留而为饮,日久损伤脑络。《素问·痿论篇》云:“有渐于湿,以水为事,若有所留,居处相湿,肌肉濡渍,痹而不仁,发为肉痿。”热邪上犯脑、髓,导致玄府密闭,气液失于流通。刘完素指出“热气怫郁,玄府闭密”是致气液、血脉、荣卫、精神不能升降出入的发病原因,可引起目无所见、耳无所闻、鼻不闻臭、舌不知味、筋痿骨痹、齿腐毛发堕落、皮肤不仁、肠不能渗泄等表现。外感毒邪侵袭人体,上犯脑、髓,留滞清窍,日久与它邪相合,损伤脑络。裘昌林教授提出诸邪夹毒邪闭阻窍道是ALS病情加重的原因[18]。研究发现ALS存在周细胞迁移,周细胞迁移造成血脑屏障功能障碍,引起静脉反流,下调紧密连接蛋白,使血管内皮细胞间的紧密连接断裂,血脑屏障通透性增加,导致有毒血液成分向中枢神经系统渗出,进而损伤运动神经元,导致神经炎症的发生[19]。周细胞迁移导致血脑屏障损伤属于中医学“风”的范畴。
本病内伤病因多与脾肾相关。脑玄府既是脑部气血津液流通的道路,也依靠气血津液之濡养。脾为气血生化之源,脾虚则化生精微不足,玄府失养,络脉空虚且易于郁滞。肾者主精、封藏之本,肾虚则无以充养脑髓,髓虚易受邪扰,致玄府开阖失司,脑络闭阻。先天之精禀受于父母,后天之精依赖饮食补充,后天可充养先天,脾胃运化正常可助肾生精益髓。《灵枢·五癃津液别》言:“五谷之津液,和而为膏者,内渗于骨空,补益脑髓。”随着年龄的增长,脏腑功能渐虚,脾肾不足,髓海失充,玄府开阖失司,气血津液不足且运行布散不利,内生湿、痰、瘀,痹阻络脉,日久酿生浊毒,败坏形体,郁滞脑络,致气液不能流通,无以渗灌气血、濡养四肢百骸,肾精无以上充脑髓,脑髓失养,神机不利发为本病。其中脏腑功能紊乱,阴阳失调,气血津液运行受阻,痰浊瘀血内生是产生浊毒的内在病理基础,而浊毒具有败坏形体的特点[20]。
ALS临床症状表现为肌肉萎缩、无力、颈项力弱、肢体麻木等症状,为气血津液不能流通,日久则机体失与濡养所致;吞咽困难、饮水呛咳多与于脾肾精气亏虚相关,脾经连舌本,散舌下,肾经夹舌本,脾肾亏虚则舌、咽失于濡养;湿、痰、瘀等病理产物阻滞络脉,气血无以上荣舌、咽部,也可出现吞咽困难、饮水呛咳症状;肉跳、肌肉拘挛、肢体僵硬为气液流通障碍,虚风内动所致。
《素问·至真要大论篇》谓:“疏其血气,令其条达,而致和平。”玄府开阖不能,导致气血津液无法畅达,治疗药物亦不能穿透玄府,发挥疗效。刘完素提倡以辛味药“开发郁结,使气液宣通”,提出治玄府之病总以“通”为法,药物多以辛香通利之品为主。开玄法包括直接开玄法和间接开玄法。直接开玄法借助药物辛香走窜之性开通玄府,主要应用芳香开窍药、风药、虫类药,直接作用于病变部位,发挥其宣通作用,而恢复玄府开阖通利之性。现代研究表明芳香开窍药能够促进其他药物透过血脑屏障,进入中枢神经系统,提高药物浓度,发挥靶向治疗的作用[10]。间接开玄法即宣通气血津液的运行而开通玄府的方法。根据病因、病机的不同,可分为理气开玄法、活血开玄法、运水开玄法、清热解毒开玄法、凉血开玄法、攻下开玄法、祛痰开玄法、补虚开玄法九法[21]。
开通玄府法为神经系统疑难病治疗提供了新思路。有医家认为痴呆发病与虚、痰、瘀痹阻脑内玄府,气血郁滞不畅,神机失用相关,治疗上除常规补肾填精、化痰开窍外,配用开通玄府、畅达脑部气血运行药物后疗效确有提高[22]。近现代医家治疗ALS重视脾肾亏虚基本病机,治疗多采用益气养血、健脾补肾、活血化痰、解毒通络等方法,取得了一定疗效。本病病位在脑髓,脑玄府是药物靶向治疗需要穿透的屏障,基于玄府开阖失司、脑络闭阻的病机关键,本团队认为开玄法是治疗ALS的重要治法,在常规辨证治疗的基础上,应配合使用开玄法。用药以芳香开窍药直接开通玄府,尤在泾《金匮翼》中指出“盖惟香药,为能达经隧,通神明也”。根据ALS病机特点及湿、痰、瘀、毒性质不同,应分别予补虚开玄、运水开玄、祛痰开玄、活血开玄和解毒开玄,达到间接开通玄府之效。玄府通畅,气血津液流通,药物直达病所,给诸邪以出路,则疾病得解。
运用开玄法治疗ALS亦强调以通为法,复脑玄府之开阖,使脑络通畅。ALS为本虚标实之证,治疗需要虚实兼顾,扶正祛邪方可获效。“健脾补肾,填精益髓,益气养血”贯穿治疗的始终,同时结合“开玄法”。芳香开窍药辛香通利,引药上行,直接开通玄府;补虚、祛湿、化痰、活血、解毒等方法间接开通玄府。根据本病病机特点,开玄法在治疗中具体应用如下。
芳香开玄法借助芳香开窍药上达巅顶,引药归经,开通玄府之功。芳香开窍药多味辛,归心、脾经,具有辛香走窜之功,主要包括冰片、麝香、细辛、苏合香、安息香、藿香、佩兰等。此类药物具有芳香之气、行散之力,能够芳香开窍、行气活血、辟秽化浊,发挥开通玄府之效。《本草纲目》记载冰片能够“通诸窍,散郁火”,也有“独行则势弱,佐使则有功”的说法。冰片与黄芪联用,促进黄芪透过血脑屏障以消除氧自由基、减少脑细胞程序性死亡、促进脑血管再生[23]。麝香能够开窍醒神,用于各种闭证神昏。《神农本草经》中记载麝香“香芳烈,为通关利窍上药”,《医学入门》中指出麝香“通关透窍,上达肌肤,内入骨髓,与龙脑相同,而香窜又过之”。《本草备要》记载细辛“虽手少阴引经,乃足少阴本药,能通精气,利九窍”。动静结合,寓通于补,补益药中配伍芳香通玄药可开通道路,引领补益之品运行布散,能更好地发挥补充营卫气血之力,有明显的增效之功。在常规扶正祛邪的基础上,佐芳香开窍药开通玄府,引药直达脑、髓,发挥益精填髓、解毒通络之功。
针对脾、肾气血阴阳亏虚、髓海不充,治疗要点为补脏腑之虚损,治疗以健脾补肾、益气养血、填精益髓为主,方以八珍汤合右归丸化裁。取党参、白术、茯苓、熟地、当归,补气养血,健运脾胃;牛膝、枸杞子、龟甲、鹿角胶、菟丝子系右归丸填精益髓之意,肾精充盛则上可补益脑髓,清窍满而旧邪不容,风邪不能复入。加减法:伴腰酸、肢冷、舌淡、脉沉细等肾阳虚症状,加巴戟天、淫羊藿、桑寄生、肉苁蓉、附子、肉桂等药温补肾阳;伴肌肉跳动、肢体拘挛、抽搐等虚风内动症状,加白芍、木瓜、何首乌等养血柔肝,舒筋活络;亦有血肉有情之品紫河车、鹿角胶、鳖甲等阴阳并补,增加益精填髓之功。常用大剂量黄芪,功善益气健脾升阳,大剂起沉疴,挽救脏腑衰惫之气。补益药多滋腻碍胃,酌加健运脾胃之药,如苍术,砂仁、鸡内金等;为避免壅滞气机,酌加枳壳,厚朴等行气之品。后期针对患者出现淡漠、抑郁,酌情加疏肝药,如香附、郁金等。
祛邪开玄,即根据郁闭玄府、阻滞脑络邪气的不同,应用运水开玄、祛痰开玄、活血开玄和解毒开玄。运水开玄法即通过健脾渗湿、淡渗利湿、芳香化湿等方法,减轻水湿之邪上犯脑髓。对症状表现为饮水呛咳、水肿、舌苔水滑者,常用薏苡仁、白豆蔻、扁豆、苍术、泽泻。祛痰开玄法即通过温药化痰,解除痰邪对于玄府及脑络的阻滞。对症状表现为吞咽不利、舌蹇,言语不利者,常用川贝、法半夏、菖蒲、远志、白附子、芥子、海浮石。祛瘀开玄即通过活血化瘀的方法使瘀去新生,玄府开阖有序,络脉通畅。对于表现为舌紫暗、有瘀斑、瘀点舌下络脉迂曲、固定部位疼痛者,常用桃仁、赤芍、丹参,川芎、鬼箭羽。解毒开玄即通过清热解毒法,解除郁闭玄府、脑络之毒邪,常予漏芦、升麻、连翘、栀子、菊花、薄荷、白花蛇舌草。湿阻、痰凝、血瘀、毒邪常相兼出现,阻滞玄府,郁闭脑络,需要根据复杂的病机特点,综合运用几种间接开玄法。玄府开阖有序,络脉通畅,气血周流,上可补益脑髓,下则充养四肢肌肉。
ALS起病隐匿且疾病呈进展性,病因与发病机制目前尚无统一定论,治疗多以对症支持治疗为主。通过玄府理论发掘辨治ALS的新视角,以期为疾病治疗提供新的思路。玄府理论古代、近代医家虽均有论述,但仍未能形成统一、完备的理论体系,借助玄府理论探讨开玄法治疗本病,仍需要结合脏腑、气血津液辨证等理论基础。在传统辨治的基础上,强调脑玄府在发病中的作用,以玄府开阖失司、脑络闭阻为本病的病机关键。探讨开玄法在ALS治疗中的应用,丰富了中医辨治本病的理、法、方、药内涵,具有一定的临床意义,值得进一步临床研究。