新生儿坏死性小肠结肠炎诊断进展研究

廖亮荣

（广西贵港市人民医院 新生儿科，广西 贵港 537100）

0 引言

新生儿坏死性小肠结肠炎为新生儿阶段特有的一种急性肠道炎性坏死性疾病，具有发病急促、演变快速的特点，已发展为新生儿病症中最为棘手的主要问题[1]。在多因素独立或协同效应下，新生儿坏死性小肠结肠炎可引起炎症级联放大反应，诱发肠道黏膜屏障功能障碍，产生细菌移位，并导致肠缺血坏死，出现穿孔等病理变化，在严重情况下还可能引发严重并发症，包括感染性休克、败血症等。该病早期较难被鉴别与诊断，临床多依据新生儿的腹部影像学检查结果、临床症状及血清学炎性指标等进行判断和评估[2]。因此早发现、早诊断、早干预对提高新生儿远期治愈率及生存率具有重要的临床意义，迫切需要明确适合于新生儿坏死性小肠结肠炎的临床诊断方式，为早期抑制及干预疾病进展创造良好时机。现针对新生儿坏死性小肠结肠炎诊断进展进行综述。

1 发病机制

目前对于新生儿坏死性小肠结肠炎的病因尚未明确，可能与早产、喂养方式、免疫应答失调、肠道菌群异常等各类致病因素的综合影响相关。临床有关该病的发病机制分析包括：①早产：首先，足月儿和早产儿的肠壁组织有着显著区别，在炎症、缺氧等致病影响因素损伤早产儿的肠壁组织时，较易引起肠壁组织坏死而诱发坏死性小肠结肠炎[3]。其次，早产儿肠道中的肠杆菌与梭状芽孢杆菌含量增加，拟杆菌及双歧杆菌含量相对较低，且早产儿的肠道较易引起过激炎症反应，继而促使肠黏膜受损；②早期肠道供血量缺乏：在理论方面，任何影响肠道血液流通的因素均有引发新生儿坏死性小肠结肠炎的风险，其机制在于机体缺氧后，为了保证心脑等重要器官供血，机体代偿反应对全身血液进行调节和分配，降低了肠道黏膜血液供应，继而促使局部肠管痉挛，肠系膜血管剧烈收缩而造成肠蠕动失调，制约了肠道扩张；③肠道菌群失调：有国外学者发现产气梭状芽孢杆菌在坏死性小肠结肠炎患儿的粪便标本中的含量提高，另外新生儿在发生坏死性小肠结肠炎前，肠道菌群的多样性可见急剧下降。若胎儿粪便标本检出菌群种类和数量降低，特别是发现在肠道菌中，致病菌群占据一定优势，那么临床医师必须高度警惕是否存在坏死性小肠结肠炎发生风险，并且严格观察患儿有无产生呕吐、腹胀、腹泻、便血、喂养不耐受等胃肠道症状和相关体征，以更加及时地预防及诊断坏死性小肠结肠炎[4]；④炎性反应：免疫细胞、肠上皮细胞与肠道定植的共生微生物协同促进肠道微生物保持稳定状态。在早产儿中，TLR4高表达可对肠道屏障完整性造成破坏，使得上皮细胞增殖异常，加剧细胞凋亡，并可能引起肠道菌群移位等，从而诱发过激炎症反应；⑤喂养方式：有研究分析提出，幼儿配方奶中的脂质成分可能和该病的严重程度相关，早产儿较难对配方奶里的甘油三酰完全分解，可引发活性氧及炎症反应，造成肠上皮细胞损伤；⑥输血制品：近年来有研究学者相继提及输血相关性NEC概念，其主要指胎龄低于28周的超未成熟儿在分娩后3-4周因严重贫血而注入浓缩红细胞后48h内引发坏死性小肠结肠炎。目前关于输血相关性NEC的作用原理还未阐明，有报道发现可能和三种机制相关。一是，输注浓缩红细胞后导致肠道血流动力学变化，并影响血液黏度与血管渗透压等，肠道血供缺乏均匀性，引起局部缺血反应以造成肠道损伤。此外经输血后促使红细胞变形，并导致未成熟血管受损，继而引发急性肠道损伤；二是，输血导致HLA抗体介导的组织兼容性抗原相关免疫反应，促进血管内皮细胞增生、活化及凋亡，引起肠道损伤；③输入陈旧存储血液，明显降低红细胞NO活性，影响血管扩张能力，在输血后肠道喂养期间可能引起肠系膜毛细血管灌注不足，进一步引发肠黏膜缺氧缺血或坏死。

2 临床诊断

在新生儿坏死性小肠结肠炎临床诊疗指南（2020）中，提出了下述推荐及不推荐意见：①推荐临床疑似坏死性小肠结肠炎患儿行腹部X线诊断；②推荐超声用于动态监测腹部体征变化；③推荐观察血常规、白细胞介素6、C反应蛋白、血气分析及降钙素原；④推荐疑似肠穿孔伴腹水患儿实施诊断性腹腔穿刺；⑤推荐近红外光谱对肠道氧合进行监测；⑥不推荐常规检查粪钙卫蛋白。以下为主要的临床诊断方式。

2.1 腹部X线。腹部X线是临床诊断新生儿坏死性小肠结肠炎的主要影像学手段，经腹部X射线摄片检测可呈下述表现：①肠壁积气：即在肠壁间可产生积气，呈条索状，多发现于小肠浆膜下处或是整个小肠与结肠中；②门静脉积气：可反映患儿的病情严重程度，可见从肝门至肝内的树枝状透亮影，可于4小时内消失；③黏膜下气泡征：与肠壁积气相比，其在诊断新生儿坏死性小肠结肠炎上的特异性下降；④气腹征：反映了己产生肠坏死穿孔，引导患儿行左侧卧位更便于监测，于肠曲间和前腹壁间可见小三角形透光区。另有文献报道表明，新生儿坏死性小肠结肠炎的X线征象早期缺失特征性，中晚期则可呈特征性表现，在分析诊断时应根据实际的临床表现与致病风险因素进行综合评估，必要时动态随观[5]。此外，在新生儿坏死性小肠结肠炎发病初期，可每6～8 h复查一次腹部X射线摄片，提高诊断的准确性。

腹部X线量表可根据该病患儿的腹部X线表现，结合疾病的严重程度进行评分，分值为0～10分，通过量化的诊断结果，以更好地增强诊断效果。廖俊杰，何国华[6]等纳入了63例坏死性小肠结肠炎患儿作为观察样本，依据Bell分期标准进行分组，对各组患儿予以腹部X线量表评估，经统计后发现，与Ⅱ组与Ⅲ组患儿相较，Ⅰ组患儿的分值显著更高，同时Ⅱ组分值明显大于Ⅲ组，组间对比（P＜0.05）。此外，对不同肠道病变患儿实施腹部X线量表评分，发现肠坏死组织的分值明显低于肠穿孔组（P＜0.05）。此外，在一项观察性分析中显著，坏死性小肠结肠炎患儿II期及以上足月患儿的腹部X线片均可诊断出肠壁积气，但对于胎龄≤26周者的检出率只占29%，同时，门脉积气在足月儿中的检出率也显著高于胎龄≤226周的新生儿。为此，在采用X线诊断阴性早产儿时，应当密切联系临床并注重辅助其他检测方式。

2.2 超声。超声检查体现了无辐射作用、使用便捷、可重复性强等特点，其与腹部X线检查相较，可反映气腹、肠壁积气、门静脉积气等征象，并能够动态地展现肠壁状态[7]。在肠壁血流灌注失常或肠壁变薄时，可提示出血穿孔风险升高，而腹部X线检查在这个阶段可能尚未见特异性表现，因此超声诊断能够更及时地为临床诊断提供有效的影像学参考依据。张宁等[8]在文献报道中提出，腹部超声检查、腹部X线评分量表以及二者联合检测的特异性、敏感度及一致率均超出85%，且腹部X线评分量表与超声检查联合使用的诊断效能最高，伴随疾病严重程度加剧，腹部X线评分量表显著增长，差异具有统计学意义（P＜0.05）。但超声检查因探头灵敏度较低，因此对于图像模糊问题还需进行与有效解决，当前X片和超声检查结合临床表现综合评定是新生儿坏死性小肠结肠炎确诊的重要检查途径，今后随着探头灵敏度逐步增强，超声应用于该病早期诊断中有着较为良好的发展前景。

2.3 肠道微生态。目前可通过16S RNA检测方式对肠道微生物进行诊断，经过评估肠道微生态，对早期诊断新生儿坏死性小肠结肠炎具有一定作用[9]。通过高通量测序技术有助于对肠道微生物群落的多样性及复杂性予以全面描述，具备测序迅速、通量高、准确度良好等优势，是当前较为先进的肠道微生态检测技术，但该项技术在当前尚处于研究阶段，还未在临床中得到使用。

2.4 生物学标志物。寻找新生儿坏死性小肠结肠炎诊断相关的生物标志物是临床疾病早期诊断的分析热点。目前和该病诊断有关的标志物包括：①非特异性标志物:涵盖了细胞表面抗原、趋化因子、细胞因子以及血小板活化因子、C反应蛋白、血清淀粉样蛋白等急性期蛋白[10]。这类标志物能够较好地辨别新生儿坏死性小肠结肠炎与非败血症相关疾病，但较难有效鉴别该病与败血症；②肠道特异性标志物：在肠道黏膜屏障引发功能障碍（特别是肠上皮细胞损伤）时，这类特异性标志物可释放血液、粪便及尿液中，包括肠三叶因子、肠型脂肪酸结合蛋白等[11]。该类标志物特异性良好，但在采集标本方面有着严格要求，且有着复杂的检测方式，可否广泛运用于疾病早期识别及诊断中还待深入研究。

王俊平等[12]提出血清肠型脂肪酸结合蛋白与血清淀粉样蛋表A可作为判断新生儿坏死性小肠结肠炎病情严重程度的参考指标，其在研究中发现，该病Ⅱ、Ⅲ期患儿的血清肠型脂肪酸结合蛋白与血清淀粉样蛋表A水平均显著高于Ⅰ期患儿与非消化系统疾病患儿（P＜0.05）。肠型脂肪酸结合蛋白为一种水溶性蛋白质，其器官特异度较为显著，其只存在于胃肠道黏膜，在空肠黏膜微绒毛顶侧集聚较为明显[13]。在正常状况下，血循环中仅存在少量肠型脂肪酸结合蛋白，若发生肠道缺血，最先受累于肠黏膜绒毛，提高了黏膜细胞膜通透程度，且肠型脂肪酸结合蛋白可快速经门静脉、细胞膜、毛细淋巴管与毛细血管进至血循环，血肠型脂肪酸结合蛋白指标能够早期反应肠道受损状况。临床现阶段关于生物学标志物在新生儿坏死性小肠结肠炎的应用价值方面还欠缺高质量的研究试验结果论证，且在明确诊断临界值上也存在难度，因此还没有常规运用至临床中[14]。

2.5 基因组标记。双胎妊娠中胎儿合并的支气管肺发育不良、新生儿坏死性小肠结肠炎、脑室内出血等均和家族遗传基因相关[15]。由于此遗传易感性，积极探寻一种具有良好特异度及敏感度的遗传标志物对于早期诊断新生儿坏死性小肠结肠炎具有积极意义。基因中的单核苷酸多态性编码CPS-1属于精氨酸合成中的主要酶，其水平增长和新生儿坏死性小肠结肠炎的患病风险呈现相关性。对该病遗传标志物进行深入分析对临床的鉴别与诊断存在一定潜力，但遗传标志物在新生儿坏死性小肠结肠炎发病机制中的作用具有复杂性，因其和机体内环境相互影响，当前通过遗传标志物对该病进行预测尚存在一定困难[16]。

3 结论

综上所述，新生儿坏死性小肠结肠炎是严重危及患儿生命健康的胃肠道疾病，其病因复杂，早期诊断、尽早干预是影响该病患儿转归的关键。腹部X线、超声、生物学标志物、基因组标记等诊断技术均有其优势和不足，仍需通过大样本、多中心的临床对照试验进行深入研究，以针对性预防和控制新生儿坏死性小肠结肠炎的发生，进一步提高临床诊断的准确性、科学性。