支气管哮喘－慢性阻塞性肺疾病重叠综合征治疗进展

祝兆萌，黄克武

（首都医科大学附属北京朝阳医，北京 100026）

0 引言

ACOS作为COPD发展到中后期致使患者死亡的重要原因，ACOS的主要病理特征是持续性的气流受损，同时又伴有支气管哮喘以及COPD二者的临床特点，特异反应性以及气道反应的过度在ACOS的发展过程中有着重要的作用[1]。发生ACOS可能会与ADAM33基因、ORMDL3基因以及ABHD2基因的突变有较大关系。ADAM33基因是与支气管哮喘的易感性以及气道高反应性有一定关系，ORMDL3基因作为过敏原的诱导性基因，会增强机体中的CD4T细胞的活性，参与在支气管哮喘的发展中；ABHD2基因是可以通过含有水/β水解酶折叠的蛋白质，可以很好地维持肺泡结构具有的完整性[2]。和COPD患者进行比较，在采用计算机断层扫描的密度测量可以看到ACOS患者出现肺气肿的程度相对较低，肺气肿的分布情况有所不同，在使用支气管扩张剂后的空气潴留征相比更多，血浆以及痰标本中的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的计数更多，表面的活性蛋白A、可溶性的受体晚期糖基化的终末产物以及中性粒细胞明胶酶有关的脂质运载蛋白（NGAL）均可能作为诊断ACOS的潜在诊断标志物。在临床治疗这类疾病中主要采用药物治疗，较为常见治疗药物有支气管扩张剂、吸入性糖皮质激素等，但是现目前并没有标准的治疗方案[3]。

1 ACOS发病机理

在1960年曾有人提出气道的疾病，包括哮喘、肺气肿以及慢性支气管炎，都是被认为具有共同遗传起源，慢性的非特异性肺疾主要的单一表现方式，并且不同疾病的后续表达都是通过个体遗传因素以及环境的暴露差异来进行解释，这样的推测也被称之为“荷兰假设”。同时也有另一种观点出现，此观点认为哮喘以及COPD作为不同的疾病类型，也有着不同的病理机制，这样的观念也称之为“英国假说”。这两种说法都有其各自的优点，现目前认为出现哮喘以及COPD两种病症类型，可以将其诊断为ACOS，并且ACOS也是COPD病情发展中后期致使死亡的主要因素[4]。增加支气管哮喘以及COPD重叠进行发生的危险因素主要是因特异性反应以及气道高反应性，气道的反应过度不仅会加强支气管哮喘出现的病理特征，也是COPD出现的危险因素。

1.1 气道重塑。和单纯出现COPD患者比较，ACOS患者和气道疾病关系相对较为密切，在病理学中认为COPD主要的特征是气道炎症以及气道重塑。涉及到小气道和呼吸性细支气管以及远端的实质破坏，进而致使出现肺气肿。小气道出现变化以及发生肺气肿都会致使气流受到限制，对长期吸烟的患者来讲，相应的药物会诱发小叶性的肺气肿和气道重塑，共同参与在COPD的病情发展中。而生物或化学的烟雾会加剧气道重塑，对于肺气肿的影响相对较小。α1-抗胰蛋白酶缺乏症作为COPD知道遗传原因，会致使小叶性的肺气肿以及气道重塑，但是严重程度相对较小。除此之外，支气管哮喘的表现出的特征和COPD相同，是气道炎症以及气道重塑，但是支气管哮喘会涉及到较大、较小等气道，虽然在支气管哮喘的患者中可能出现实质性的改变，但是实际改变相对较小，通常和对生命相关疾病或者急性加重相关。

1.2 炎症机制。从客观的表面显示，支气管哮喘的炎症驱动因子与COPD有着较大的区别。支气管哮喘的炎症和嗜酸性粒细胞以及Th2细胞有较大关系，这样的观点也是大多学者所认可的。在COPD的炎症机制中，普遍认为是与中性粒细胞相关，但是根据最新的研究结果显示支气管哮喘患者，尤其是在病情发展至中度或者是重度症状的患者中，气道中有着大量的中性粒细胞，有30%～40%的COPD患者中氮液和外周血中嗜酸性粒细胞的计数有较大升高。除此之外，因为COPD患者气道中也有可能出现与支气管哮喘相关的特点，人们对支气管哮喘中Th2的细胞致病相关机制独特性有一定质疑。收集COPD患者相关基因数据信息，健康患者相比较吸烟组的患者，COPD患者气道中更加具有支气管哮喘的特征，主要是因为Th2炎症途径的相关基因来组成。和没有出现Th2的生物特征COPD患者进行比较，具有高Th2基因的COPD患者使用支气管扩张剂的过程中表现出较大的可逆性，外周以及组织中的嗜酸性粒细胞会明显增多，进行吸入性糖皮质激素的生理表现更好。可以推测出呼吸道中富含Th2的COPD患者可能来代替ACOS的患者，但是还需要相关临床研究进行证实此假设。

2 ACOS遗传学因素

ACOS和支气管哮喘以及COPD间有着一定遗传基因的重叠，且ACOS发生可能和支气管哮喘、COPD两种疾病具有的遗传因素、病理机制以及发病机制等有关因素有着重要关系。近年来随着医学技术的不断发展，遗传学相关分析技术的进步，部分学者分析出与支气管哮喘、COPD的有关疾病易感基因做以分析。

2.1 ADAM33（A Disintegrin and Metalloprotease Domain）基因。ADAM33基因作为编码ADAM（整合素和金属蛋白酶结构域）基因家族中的基因之一，它可以抑制细胞和细胞基质间的相互作用，并且与受精和肌肉发育以及神经发生等多个生物过程相关。近些年的发展中，ADAM基因被检出认为和支气管哮喘、气道高反应性均有一定的基因关系。ADAM33是在气管的平滑肌以及上皮细胞中均有所表达，同时也参与再起到进行重塑的过程中。ADAM33基因也与婴儿阶段肺功能的发育、支气管哮喘患者以及COPD肺部功能发展进程均有较大关系。

2.2 ORMDL3（Orosomucoid like 3）基因。ORMDL3基因就是位于人体染色体17q21之上，是编码ER中基因跨膜蛋白基因中的成员，是存在内质的网膜之中。它可以有效抑制蛋白所修饰的细胞内以及细胞外部的刺激，从而加快内质网中进行折叠异常或者是结构异常的蛋白累积。会影响正常人体重的CD4+T细胞所具有的活性，有效加强其活性，但不会对单核细胞造成影响。现目前已知ORMDL3基因作为过敏原诱导型的基因在小白鼠以及人体的气道中的上皮细胞和巨噬细胞中有着较高的表达，除此之外，在T细胞以及嗜酸性粒细胞中表达较高。通过相关的记忆研究显示此类基因是和小儿哮喘发生的主要关联基因之一。

2.3 ABHD2（α/β hydrolase domain containing 2 gene）基因。ABHD2是α/β水解酶基因中成员，位于人体染色体的15q26上，ABHD2基因所表达肺泡Ⅱ型的上皮细胞以及支气管的平滑肌细胞，ABHD2作为含有α/β水解酶折叠的蛋白质，此类蛋白在多种的酶中可以起到催化结构域的作用。部分学者ABHD2基因的小白鼠模型，来观察小白鼠肺部中炎症引起的变化的情况，蛋白酶－抗蛋白酶系统出现失去平衡或者肺部的结构造成破坏，都会致使肺气肿出现，肺泡中的磷脂代谢发生紊乱就会引发肺气肿，ABHD2基因的表达可以在肺部结构具有完整性的维持过程中发挥重要作用。

3 ACOS临床诊断

在2014年的哮喘全球防治创议以及全球防治创议指南中对于ACOS临床诊断提出第一个标准，并且此指南被多个国家的权威学会所认可。大多指南认为出现ACOS的患者可能都有以下几个因素：①不完全可逆的气流受到限制；②具有香烟烟雾的暴露史；③患有特应性的过敏史或者是哮喘病史。其他的诊断相关因素包括患者的气道中嗜酸性粒细胞的增加，全身出现炎症，皮质类固醇激素使用反应较好，呼出气体一氧化氮浓度明显升高等。但是因为ACOS临床特点与支气管哮喘以及COPD有较多重叠之处，需要有直接有效的方法来进行准确的鉴别。

3.1 影像学检查。可以采用计算机断层扫描（CT）来对COPD患者做以诊断，可以通过直接观察肺部实质受到的破坏、气道重塑和出现的伴随感染，但是采用主观的视觉评估，对慢性的气流受限进行识别敏感度较差，并且具有一定难度。通过CT密度测量，不仅可以为其提供定量肺部密度的相关信息，还可以提供相应的体积数据。可以来诊断以气流受到限制作为特征的疾病类型，帮助慢性气道类疾病做以表型的分析。现目前对于ACOS者进行CT特征研究相对较少，部分学者认为通过吸气以及呼气阶段中使用支气管扩张剂的COPD患者以及ACOS患者的低剂量容积CT成像，通过对CT密度测定法中的ACOS影像特点发现，ACOS患者的肺气肿程度相比COPD患者较低，并且肺气肿的具体分布也不相同，使用支气管扩张剂中的空气潴留征较多。

3.2 生物标志物。血浆以及痰标本中的嗜酸性粒细胞以及中性粒细胞等相关生物标志物，可以用来对支气管哮喘、COPD及ACOS的鉴别诊断。支气管哮喘患者炎症主要是因为嗜酸性粒细胞参与在内，并通过对CD4+T淋巴细胞的介导，COPD患者相比较ACOS患者的外周血、痰中的嗜酸性粒细胞所具有的计数相对较高。在临床的实践中大多是选择间接的标志物来进行研究。

4 ACOS临床治疗

对于在临床治疗中ACOS的患者，要依据相应的原则，将支气管哮喘以及COPD的相关治疗指南来作为原则[5]。但是因为ACOS的临床相关症状更加严重，以后情况较差，在治疗过程中依据患者的具体情况以及病情发展状况为其制定详细的治疗计划，并且在治疗过程中加以护理干预，积极鼓励患者养成良好的生活方式，降低在环境中对肺部毒素的暴露，保证患者每年进行流感疫苗的接种[6]。治疗ACOS的重点内容是控制病情的反复发作，在控制的基础之上开展治疗工作，对治疗效果做以准确评估。

4.1 支气管扩张剂。支气管扩张剂缓解药物在病情的早期有着重要作用，依据作用时间的长短，支气管扩张剂又将其分为长效支气管扩张剂和短效支气管扩张剂，在相关指南中指出短效的支气管扩张剂对于支气管哮喘以及COPD均有良好的作用，并且可以作为缓解病情较复杂晚期或者是病情严重阶段中的突破性药物，短效支气管扩张剂中主要是沙丁胺醇，在使用一定剂量的沙丁胺醇后，患者肺功能会出现下降，并且恢复在扩张前的90%。

4.2 糖皮质激素。糖皮质激素对于气道炎症的控制有着较为显著的作用，可以有效降低病情发作的严重程度以及发作频率，可以有效改善患者的肺部功能，抑制多种的介导因子以及细胞类型所参与的过敏性或非过敏性的炎症。在使用糖皮质激素进行治疗过程中，用药相对较为安全，并且副作用较少。比如在曹林发[7]的研究中采用布地奈德来进行治疗作为肾上腺皮质分泌的类胆固醇激素，是属于糖皮质激素中的一种，通过增加患者平滑肌的细胞以及内皮细胞中溶酶体膜具有的稳定性，同时可以很好的抑制机体出现的免疫反应，达到对组胺等具有过敏活性的递质产生抑制作用。

4.3 大环内酯类药物以及抗IgE和抗IL-5治疗。大环内酯类的相关药物具有一定的抗炎以及免疫调节等作用，可以有效抑制中性粒细胞进行激活的能力。在有关实验中显示大环内酯类的药物对于气道黏液的不断分泌有较强的抑制作用，有效缓解局部炎症情况的出现，改变气道所具有的通气功能，减少病情发作的频率，从而有效改善患者的生存质量，因此可以将大环内酯类的相关药物应用在ACOS患者的临床治疗中。对于嗜酸性粒细胞所导致引起的相关炎症反应，IgE和抗IL-5具有较强的抑制作用，在有关的研究报告中显示对患者进行治疗可以有效抑制病情的恶化发展程度以及降低住院治疗的概率。

4.4 护理干预。对于出现ACOS的患者，在未来的风险事件分析中主要是肺功能的发展以及加重事件的出现，在中国COPD的诊断指南中认为对患者加强护理干预以及管理，可以有效提高患者及家属对于病情症状的认知，积极配合治疗工作的开展，可以有效减少病情反复发作的概率，保持病情可以稳定，改善患者的生存质量。在选择相应治疗药物的过程中，还有结合科学的护理干预，保证患者的临床治疗效果。在国外相关的研究中，对ACOS患者实行护理干预可以有效改善其身体状况以及机体功能，对生活质量的改变有较大的作用。比如在刘雪霞[8]的研究中，通过选择71例ACOS的患者来对其治疗过程中给予相应的护理干预价值较为显著。和患者进行家属进行有效沟通，定时关注患者的日常生活质量以及心理状况，及时对其进行指导，提高患者在治疗过程中的配合度以及积极性，保证用药治疗中的效果。

5 结论与展望

综上所述，虽然支气管哮喘以及COPD的病理机制有较大差别，但是二者合并出现病情状况较为复杂。ACOS病程时间较长并且很容易复发，在ACOS患者进行临床治疗中，可以通过支气管扩张剂以及糖皮质素等来进行症状控制，在治疗过程中可以结合相应的护理干预来保证治疗效果。但是在医学的发展过程中还要加强对其诊断以及治疗的研究，帮助临床医师可以准确诊断，为其治疗选择做以指导。