循环性类固醇激素与乳腺癌

兰爱琳，刘胜春

(1. 重庆医科大学，重庆 400016；2. 重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016)

0 引言

女性乳腺癌现已超过肺癌，成为2020年全球癌症发病率的主要原因，估计有230万新病例，占所有癌症病例的11.7%[1]。乳腺癌通常被认为是一种激素相关的癌症，大约70%-80%的病例是雌激素受体阳性[2]。

性类固醇激素，尤其是雌激素，在乳腺癌的发生和发展中起着至关重要的作用[3]。雌激素增加乳腺细胞的增殖率，因此，在乳腺癌治疗中使用芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂直接针对雌激素受体信号通路，能减轻雌激素的作用[4,5]。雄激素虽是雌激素的生物前体，但在乳腺癌的发生和肿瘤的进展中可能发挥独立的作用。关于雄激素对乳腺细胞增殖的影响的研究结果表明，雄激素的作用可能随雌激素受体在模型系统中的表达而改变[6,7]。

这篇综述将涉及绝经前和绝经后妇女体内性类固醇激素水平对乳腺癌的发展、治疗和预后的影响。

1 性类固醇激素水平与乳腺癌的风险

1.1 在绝经后妇女中

绝经后雌激素生物合成通过两种途径发生，即睾酮和雄烯二酮在芳香化酶作用下分别外周转化为雌二醇和雌酮，以及甾体硫酸酯通过水解生成其未结合的生物活性形式[8]。

一个对九项前瞻性研究的再分析研究发现乳腺癌的风险随着检测的所有性激素浓度的增加而显著增加，包括总雌二醇、游离雌二醇、非性激素结合球蛋白结合的雌二醇(包括游离的和白蛋白结合的雌二醇)、雌酮、硫酸雌酮、雄烯二酮、脱氢表雄激素，硫酸脱氢表雄酮和睾酮。相对于最低五分位数，雌二醇浓度增加五分位数的妇女的相对危险度及(95%可信区间(CI))分别为1.42(95%CI=1.04-1.95)、1.21(95%CI=0.89-1.66)、1.80(95%CI=1.33-2.43) 和2.00(95%CI=1.47-2.71；P＜0.001)；游离雌二醇浓度增加五分位数的女性的相对危险度分别为1.38(95%CI=0.94-2.03)、1.84(95%CI=1.24-2.74)、2.24(95%CI=1.53-3.27)和2.58(95%CI=1.76-3.78；P＜0.001)。性激素结合球蛋白与降低乳腺癌风险相关(P=0.041)[9]。

一个病例对照研究评估了性激素水平与乳腺癌风险的关系。研究包括297例在入组后6个月至12.7年之间确诊的病例和563例对照。每种激素和性激素结合球蛋白中最高五分位数的乳腺癌的多变量优势比(95%CI)如下：雌二醇为2.49(1.47-4.21)，P=0.003；雌 酮 为3.24(1.87-5.58)，P＜0.001；睾 酮 为2.37(1.39-4.04)，P=0.002；雄烯二酮为2.07(1.28-3.33)，P＜0.001；脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)为1.74(1.05-2.89)，P＜0.001；SHBG为0.51(0.31-0.82)，P＜0.001[10]。

Stacey等人的前瞻性研究分析了内源性激素水平与绝经后妇女患乳腺癌的风险。研究共纳入了322例乳腺癌(264例浸润性癌，41例原位癌，153例雌激素受体[ER]阳性和孕酮受体[PR]阳性[ER+/PR+]，39例ER阴性和PR阴性[ER-/PR-])。对于每个病例受试者，两名对照受试者(n=643)在年龄和采血方面(按月份和时间)进行匹配。该研究观察到乳腺癌风险与雌激素和雄激素水平之间存在统计学意义上的直接关联，但没有发现这种风险与孕酮或性激素结合球蛋白水平之间存在任何统计学意义上的关联。在ER+/PR+肿瘤患者中，将血浆激素浓度的最高值与最低值的四分位数进行比较时，与雌二醇(RR=3.3，95%CI=2.0-5.4)、睾酮(RR=2.0，95%CI=1.2-3.4、雄烯二酮(RR=2.5，95%CI=1.4-4.3)和脱氢表雄酮硫酸酯(RR=2.3，95%CI=1.3-4.1)相关的乳腺癌风险增加。此外，所有激素都与原位疾病密切相关[11]。

ORDET 队列研究了绝经后妇女性激素水平、乳腺癌风险与肿瘤的特征之间的相关性。该研究发现总睾酮和游离睾酮水平与乳腺癌风险直接相关[最高和最低四分位数的相对风险分别为3.28(95%CI 1.93-5.55)和2.86(95%CI 1.66-4.94)。当评估激素水平与表达不同受体组合的乳腺癌风险之间的关系时，无论孕激素受体的状态如何，高总睾酮水平与雌激素受体阳性癌症的风险显著相关。高总睾酮水平也与HER2-和HER2+乳腺癌的风险增加有关。高雌二醇水平倾向于增加HER2-乳腺癌的风险，而与HER2+乳腺癌呈负相关，HER2+和HER2+癌症之间存在显著的异质性(P=0.027)。但值得注意的是，HER2+病例相对较少[12]。

已证实绝经后妇女乳腺癌的发病风险与体内循环雌激素和睾酮水平存在正相关，与性激素结合球蛋白水平存在负相关，与孕酮水平未见明显关联。对于雌二醇和睾酮，处于最高五分位数水平的女性和处于最低五分位数的女性相比，患乳腺癌的风险要高出两到三倍。循环性类固醇激素水平是否可以用来确定最有利于抗雌激素治疗的妇女群体尚不清楚。

1.2 在绝经前妇女中

与绝经后妇女的研究数据相比，绝经前妇女循环类固醇水平和乳腺癌的研究相对较少。这在很大程度上是由于激素水平，特别是雌、孕激素水平在月经周期中的变化幅度较大，从而使得研究变得特别复杂。

Rudolf 等人在EPIC研究中进行了一项病例对照研究分析绝经前妇女性类固醇激素与乳腺癌风险的相关性。发现乳腺癌风险的增加与血清睾酮浓度升高有关(最高四分位数与最低四分位数的比值比OR=1.73，95%CI=1.16-2.57；P=0.01)，雄烯二酮(最高四分位数与最低四分位数的OR=1.56，95%CI=1.05-2.32；P=0.01)，和脱氢表雄酮(最高四分位数与最低四分位数的OR=1.48，95%CI=1.02-2.14；P=0.10)，但不包括性激素结合球蛋白。血清孕酮浓度升高与乳腺癌风险的统计学显著降低相关(最高四分位数与最低四分位数的OR=0.61，95%CI=0.38-0.98；P=0.06)。随访10年后，40岁以下女性患乳腺癌的绝对风险估计为2.6%，而睾酮水平最低的四分位女性为1.5%；孕酮水平最高和最低的四分位女性乳腺癌的绝对风险分别为1.7%和2.6%。乳癌风险和血清中其他激素水平无统计学显著相关性[13]。

一项前瞻性研究通过调整月经周期内的采血时间探究了绝经前妇女内源性性激素与乳腺癌的相关性。绝经前妇女(5963人)被纳入乳腺肿瘤病因学(ORDET)队列研究中，在月经周期的第20-24天采集其血样。经过5.2年的随访，65例经组织学证实为乳腺癌，并分别与4例随机选择的对照组匹配。与对照组相比，乳腺癌患者采血和出血之间的周期和间隔较短，黄体生成素和促卵泡激素较低。游离睾酮与乳腺癌的风险显著相关：最高与最低三分位数的相对风险(RR；校正年龄、体重指数和卵巢周期变量)为2.85(95%CI=1.11-7.33，P=0.030)。孕酮与调整后的RR呈负相关，最高和最低三分位数的相对风险为0.40(95%CI=0.15-1.08，P=0.077)，在月经正常的女性中，孕酮与校正RR呈显著负相关，校正RR为0.12(95%CI=0.03-0.52，P=0.005)。这些发现提示卵巢高雄激素血症与黄体功能不全相关，可能会增加绝经前妇女患乳腺癌的风险[14]。

在NHSⅡ中进行的第二项大型前瞻性研究中，从每位妇女身上采集早期卵泡(第3-5天)和黄体中期(下一周期前7-9天)的样本。分析包括197例(包括原位和浸润性)患者和394例对照组，在年龄、绝经期、种族、黄体日、采血日期和时间以及禁食状态方面相匹配。卵泡总雌二醇和游离雌二醇与乳腺癌风险显著相关(卵泡总雌二醇的最高和最低四分位比较RR=2.1(95%CI=1.1-4.1)。89例ER+/PR+病例的相关性更强[卵泡总雌二醇的RR=2.7(95%CI=1.2-6.0)]。未观察到乳腺癌与雌酮或硫酸雌酮水平(在周期的任一阶段)相关[15]。

此外，已发表的5项研究未发现雌激素水平与乳腺癌风险之间存在显著的相关性，尽管估计的精确度都很低[16-20]。6项前瞻性研究检查了绝经前妇女孕酮水平和乳腺癌风险，在3个较小的研究[14,16,17,19]中观察到非显著的负相关，在第4个研究中观察到非显著的正相关[17]。

尽管关于绝经前睾酮与乳腺癌风险的前瞻性研究很少，但在高水平睾酮的女性中，已观察到与乳腺癌风险大约增加两倍的正相关关系。绝经前妇女雌激素和孕酮水平与乳腺癌风险之间的关系并不一致，需要进一步的评估。在一项研究绝经前妇女乳腺癌风险与月经周期不同时期性激素水平的研究中，卵泡期雌二醇水平与乳腺癌风险正相关。这可能与卵泡期雌二醇水平能更好地反映乳腺组织雌激素的暴露[21-23]，或者雌二醇在卵泡期的低孕酮环境中有更大的作用有关[24-28]。

2 性类固醇激素水平与乳腺癌预后的关系

虽然有报道称雌激素水平高的乳腺癌患者进展时间更短[29]，但很少有研究寻找性类固醇激素水平与乳腺癌预后之间关系的直接证据。

乳腺癌患者可从内分泌治疗获益是性激素对乳腺癌进展的影响的证据。第一代和第二代抑制剂(如法曲唑)可抑制90%的雌二醇生成，而第三代抑制剂来曲唑、阿那曲唑和依西美坦的抑制率均超过97%，在辅助治疗下更能有效地减少疾病的进展[30,31]。但长期雌激素缺乏，可能造成对残留低雌激素水平敏感和进展[32,33]，亦有研究报道硫酸脱氢表雄酮可预测低雌激素状态下的疾病进展[34]。

在HEAL中进行的一项前瞻性队列研究对358例绝经后妇女(诊断为I～ⅢA期乳腺癌)进行血清雌二醇、雌酮、睾酮和性激素结合球蛋白水平的测定。发现对数转换SHBG水平的增加与乳腺癌特异性死亡率(HR=0.48；95%CI=0.26-0.89)和全因死亡率(HR=0.64，95%CI=0.43-0.97)的风险降低相关，而与雌二醇、雌酮或睾酮的水平无关[35]。

最近的一项研究在护士健康研究(NHS)和护士健康研究Ⅱ(NHSⅡ)队列(共2073例)中评估了循环性激素水平与乳腺癌生存率之间的关系。与处于最低四分位的女性相比，雌激素水平最高的绝经后妇女的总体死亡率为1.43倍(HR 1.43，95%CI 1.03-1.97，P=0.04)，乳腺癌死亡率无显著性的上升(HR 1.50，95%CI 0.75-2.98，P=0.12)。较高的脱氢表雄酮水平与较好的总体生存率无显著相关性(最高四分位数比最低四分位数HR=0.79，95%CI 0.57-1.10，P=0.05)，但与乳腺癌生存率无关。未观察到睾酮或性激素结合球蛋白与生存率相关[36]。

乳腺癌内分泌治疗的作用机制之一是降低循环中的雌二醇水平，许多假设以循环类固醇激素水平解释在辅助治疗和晚期乳腺癌中内分泌治疗耐药的机制[34,37]；肾上腺来源的类固醇激素可能与低雌激素环境下的潜在耐药相关[38]。但目前性类固醇激素水平与乳腺癌预后的关系的研究仍有限，进一步的研究应该评估诊断时及治疗过程中循环类固醇激素水平是否能预测癌症的预后或治疗效果。

3 结论

综上所述，循环性类固醇激素在乳腺癌的发生、发展中起着重要的作用，其与乳腺癌患者的预后可能相关，但需要更进一步的研究证实。因此，我们认为生殖激素水平应该成为新诊断乳腺癌患者常规检查的一部分。