糖尿病黄斑水肿的中西医治疗研究进展

柴永馨，温莹，毕爱玲，毕宏生

糖尿病的发病率目前在我国依然处于快速增长阶段，糖尿病在眼部的主要并发症表现为糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR），其中糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是引起视力下降的重要因素。DME 发病早期患者症状可能不明显，当病变发展至中后期可导致患者的视觉功能严重受损。调查统计DME 在DR 中发病率高达2.7%～11.0%，27.0%的Ⅰ型糖尿病患者在发病9 年内出现DME[1]，发病率与肥胖和久坐不动的生活方式密切相关，在Ⅱ型糖尿病的老年患者中这一比例更高[2]。

1 西医研究现状

1.1 病因病理

视网膜血管内皮功能障碍和慢性低水平炎症在DME 病情进展中起着重要作用。血糖水平的升高会导致高渗性视网膜毛细血管分泌的细胞外液增多，从而使视网膜氧含量降低、静脉扩张、视网膜内血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）浓度增加、生长因子水平失调、黄斑增厚水肿[1]。美国糖尿病视网膜病变早期治疗研究小组将DME分为局灶型、弥漫型和局部缺血型3 型[3]。

1.2 治疗进展

1.2.1 控制血糖 对于糖尿病原发病的控制是首要的，血糖水平过高出血风险大，伤口不易愈合，尤其对于开展有创手术风险较大。1 项试验研究了726 例无视网膜病变的I 型糖尿病患者，发现强化血糖控制能降低76.0%患视网膜病变的风险[4]。

1.2.2 抗VEGF 药物 与之前的一线治疗相比，抗VEGF 治疗对维持和改善视力有更加明显的疗效[5]。从2009 年到2014年，接受抗VEGF 治疗的患者增加了7 倍，抗VEGF 治疗占DME 治疗的比例也从11.6%上升至61.9%[6]。

阿柏西普商品名为“艾力雅”（eylea），是全球首个融合蛋白。有研究以单眼DME 患者的健眼为对照组，连续3 个月患眼行阿柏西普玻璃体腔注射2 mg，每个月1 次，治疗后视网膜小动脉明显收缩，黄斑下脉络膜厚度和黄斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT）均变薄，最佳矫正视力（best corrected visual acuity,BCVA）升高，有效改善了视网膜血流微循环[7]。VIVID 和VISTA 2 项研究[8]发现，入组前已接受过抗VEGF 治疗的患者与未接受过的患者有效性基本一致，说明阿柏西普对其他抗VEGF 制剂耐药的患者仍然有效。Campos等[9]发现DME 患者在初次注射后12 个月疗效显著,且无不良事件发生，证明了阿柏西普治疗DME 的有效性和安全性。

贝伐单抗商品名为“阿瓦斯丁”（avastin），可拮抗所有VEGF-A 亚型。BEVORDEX 研究对比了贝伐单抗和地塞米松缓释剂植入治疗DME 的效果，BCVA 改善率均从第12 个月维持到了第24 个月，地塞米松组BCVA 平均提高6.9 个字母，贝伐单抗组平均提高9.6 个字母，但地塞米松组的眼压升高比率更高[10]。

雷珠单抗商品名为“诺适得”（lucentis），是国际最早上市且专为眼科疾病而设计的抗VEGF 制剂。1 项研究对患有DME 相关的视觉障碍的患者按需多次行雷珠单抗玻璃体腔注射0.5 mg，在第12 个月，BCVA 较基线平均增加7.4 个字母，BCVA＞70 个字母患者比例从13.2%上升到36.8%[11]。REFINE 研究将DME 患者随机接受0.5 mg 雷珠单抗按需治疗或激光治疗方案，在第12 个月，雷珠单抗组BCVA 平均增益是基线的7.8 个字母，激光组则为2.5 个字母[12]。

康柏西普商品名为“朗沐”（conbercept），由我国自主研发，于2013 年11 月在我国上市，有较长的半衰期。研究发现，康柏西普组和雷珠单抗组第12 个月的BCVA 字母数分别平均提高了（9.3±5.2）个和（8.9±4.4）个，且均无严重不良反应发生，但雷珠单抗组注射次数高于康柏西普组[13]。康柏西普可控制非增殖性糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR）患者新生血管生长,对DME 有一定程度的改善和吸收[14]。

1.2.3 抗炎类药物 因为DME 的病情进展与炎症因子密切相关，治疗给予抗炎药可以改善炎症反应。

糖皮质激素：治疗DME 已有60 多年历史，主要是通过减少VEGF 介导的血管生长和降低炎症刺激来稳定血-视网膜屏障[15]，常被用于抗VEGF 治疗抵抗的患者。但其注射后药物浓度到达峰值时会产生一定的毒副作用，目前已知的副作用主要有继发性白内障和高眼压。（1）地塞米松缓释剂，商品名为“傲迪适”（ozurdex），是一种可降解眼内植入剂，于2018年3 月在国内上市。多项研究发现，对抗VEGF 耐药的患者，患眼行地塞米松植入后BCVA 显著上升，CMT 显著下降，眼压升高常见，但多在正常范围之内[16-17]。因此，它被认为是治疗对抗VEGF 注射有耐药性的DME 患者的有效和安全的治疗选择。（2）曲安奈德，是一种合成的糖皮质激素，其针对DME 的给药方式有玻璃体腔内注射和经Tenon 囊下注射两种，两种方式均有显著疗效，前者疗效明显,但副作用多；后者副作用较少,但疗效也有折扣[18]。有研究对比了不同剂量曲安奈德球后注射的疗效，20 mg 组和40 mg 组均改善明显并无组间差异，且40 mg 组眼压升高率和晶状体混浊率较高，说明20 mg 曲安奈德球后注射是治疗DME 的最佳剂量[19]。相比抗VEGF 药物，曲安奈德的注射次数少，但眼压升高率更大[20]。（3）醋酸氟氢松缓释剂，商品名为iluvien，2014 年9 月在美国上市，国内目前尚未引进。其仅需单次植入，植入后可缓慢释放长达3 年，相对抗VEGF 治疗奏效时间更为持久。英国国家健康和护理优化研究所认为醋酸氟轻松植入更适用于人工晶体眼[21]。研究发现低剂量（0.2μg）和高剂量（0.5μg）醋酸氟轻松治疗都显著改善了DME 患者的BCVA，但是其青光眼与白内障手术率皆高于假注射组，总的来说，低剂量醋酸氟轻松治疗DME 的风险收益比最高[22]。1 项针对玻璃体切除眼DME 患者的研究显示，相比地塞米松，醋酸氟轻松疗效更为持续稳定，且对地塞米松治疗6 个月无效的患者同样有显著疗效[23]。

非甾体抗炎药：吲哚美辛是吲哚芳基乙酸衍生物，理论上可稳定血-房水屏障，以减弱黄斑区炎症反应。但对VEGF诱导的视网膜病变兔模型行吲哚美辛玻璃体腔注射，效果不佳[24]。不过未来可逐步寻找高效的剂型及给药途径，降低副作用，非甾体抗炎药还是有着深远的前景。

肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）拮抗剂：TNF 与炎症反应的发生机制有关，常用的TNF 拮抗剂有英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普，其在眼科多应用于葡萄膜炎的治疗。1 项三期临床试验对DME 患者行英夫利昔单抗静脉注射，第一组基线期BCVA 为（23.5±10.3）个字母，在第0、2、6、14 周静脉注射英夫利昔单抗后BCVA 提高至（30.41±3.4）个字母，在第16、18、22、30 周使用安慰剂后，BCVA 尚维持在（31.4±12.1）个字母；第二组基线期BCVA 为（31.6±5.1）个字母，在第0、2、6、14 周使用安慰剂后降至（28.8±11.6）个字母，在第16、18、22、30 周静脉注射英夫利昔单抗后又改善至（35.4±11.2）个字母，证明了静脉注射英夫利昔单抗治疗DME 的疗效[25]。而另1 项研究则采取玻璃体腔注射TNF 拮抗剂的方式治疗难治性DME，结果英夫利昔单抗和阿达木单抗均无明显疗效，且英夫利昔单抗组眼内炎发生率高[26]。所以TNF 拮抗剂治疗DME 的给药方式、剂量、剂型都还尚需探讨，且需更多大样本临床试验数据的支持。

1.2.4 改善微循环的药物 除必要的降血糖药物外，可使用改善微循环的药物促进渗出吸收，如羟苯磺酸钙、卵磷脂络合碘片、复方樟柳碱注射液等。有研究报道了口服羟苯磺酸钙胶囊比口服复合维生素与阿司匹林治疗DME 的效果更佳[27]，亦有研究发现羟苯磺酸钙联合视网膜激光治疗明显优于单纯视网膜激光治疗[28]。而卵磷脂络合碘胶囊联合抗VEGF 治疗，也可以有效的促进水肿消退[29]。复方樟柳碱注射液是氢溴酸樟柳碱与盐酸普鲁卡因的复合制剂，可增加眼缺血区血管活性物质的水平，有研究对DME 患者采用复方樟柳碱颞浅动脉旁皮下注射，患者BCVA、对比敏感度（contrast sensitivity function,CSF）与振荡电位显著改善[30]。

1.2.5 激光治疗 在糖皮质激素和抗VEGF 药物用于DME之前，激光治疗是DME 治疗的一线方案，但激光在解决水肿症状的同时，对于视网膜也有一定程度的损害。常用的激光方式有全视网膜光凝（panretinal photocoagulation，PRP）、局部光凝、格栅样光凝和微脉冲光凝。Jorge 等探讨了单一激光光凝疗治疗DME 的疗效和安全性，发现在1～3 年内，激光光凝有效缓解了DME，相比不进行其他干预大大降低了视力丧失的机会，微脉冲激光与标准激光一样有效，且安全性更高[31]。微脉冲波长为577 nm，与传统激光相比，微脉冲激光治疗不会损伤视网膜，而是被视网膜色素上皮选择性吸收，安全性更高，且能通过减少视网膜小胶质细胞产生的炎性反应而发挥作用[32]。

1.2.6 手术治疗 玻璃体在DME 的发病机制中起着重要的作用，糖尿病患者中无DME 患者的玻璃体后脱离（posterior vitreous detachment，PVD）发生率高于DME 患者，因为玻璃体机械性的牵拉也可导致黄斑水肿[33]，这为玻璃体切割术治疗DME 奠定了病理学基础。Pessoa 等[34]研究发现，玻璃体切割术前CMT 中位数为491.0 μm，术后12 个月降到了232.7 μm，且60.0%的病例BCVA 改善≥10 个字母。与单纯玻璃体切割术相比，玻璃体切割术联合内界膜剥离术能更明显地改善DME[35]。

2 中医研究现状

2.1 病因病机

糖尿病，即中医所述“消渴病”，其所引起的视觉障碍在中医学中统称为“消渴目病”，在古籍中属于“视瞻昏渺”“云雾移睛”“血灌瞳神”“暴盲”“蝇翅黑花”等范畴。《儒门事亲》[36]认为“消渴病”属于“多变聋盲、疮痒、痤痱之类”；《河间六书》[37]同样记载“消渴症”可“变为雀目或内障”。对于黄斑病变所引起的视物变形，《审视瑶函》和《证治准绳》中也有“视大为小”“视直如曲”的记载[38]。《素问》[39]记载：“中央生湿，湿生土，土生甘，甘生脾，脾生肉，肉生肺，脾主口。其在天为湿，在地为土，在体为肉，在脏为脾，在色为黄。”以及“诸湿肿满，皆属于脾”。多数医家认为黄斑水肿的发病以脾为本，且肝开窍于目，肾主水，DME的病机与肝、脾、肾三脏功能失司均有着密切关系。在八纲辨证方面，虽然历来医家普遍认为“消渴病”基本病机为阴虚燥热，但糖尿病黄斑水肿多消渴迁延已久而发病，久病多虚，耗气伤阴，气阴两虚是疾病最终转归；本病本虚标实，主要病理产物为痰饮瘀血，所以实证多表现为气滞血瘀、痰瘀互结[38,40-41,43]。

2.2 治疗进展

2.2.1 中药治疗 虚证治疗注重健脾利湿、益气养阴；实证治疗注重活血化瘀。1 项荟萃分析发现治疗黄斑水肿的处方中，使用频次最高的中药是茯苓，使用最多的中药组合是白术加茯苓，反向论证了健脾利湿在DME 治疗中的权威性[42]。谢春光[43]认为益气养阴是治疗本病的核心。达明饮由黄芪、黄精、蒲黄、三七等组成,有益气健脾养阴、祛瘀利水明目之效，有研究针对气阴两虚证及瘀血阻络证的DME 予达明饮加减治疗，其总有效率高达90%，疗效显著优于羟苯磺酸钙[44]。中成药芪明颗粒由黄芪、葛根、枸杞子、茺蔚子等中药组成，在眼科应用广泛，有益气生津、通络明目之效。1 篇荟萃分析发现芪明颗粒治疗DME 疗效显著，且安全性高[45]。接传红[46]则认为DME 的发展与气、血、水的代谢失调相关,治疗应以益气温阳利水为法,临床应用补阳汤加减方多获良效。梁贵廷[47]认为DME 的病机为肾气亏虚，虚久则瘀阻，对于肾虚血瘀型DME 患者，使用逐瘀固本方治疗，糖化血红蛋白与CMT 的改善均优于安慰剂组。

2.2.2 针灸治疗 现代研究[48]发现针灸可以释放缓激肽、乙酰胆碱，抑制TNF 的合成释放，起到扩张血管，解除血管壁平滑肌痉挛作用，有助于视网膜炎症和水肿的消退。针灸治疗秉承辨证论治的观念，选穴多集中在脾胃经及其相关穴[49]，如脾俞、足三里、丰隆等，旨在健脾利湿；睛明、攒竹、太阳、球后、丝竹空等眼周穴位亦为常用选穴，旨在调节眼周气血。周宏宇等[50]予雷珠单抗治疗后复发性DME 患者针刺治疗，对照组则继续行雷珠单抗治疗，治疗1 个月后，针刺组的BCVA 明显优于对照组,有效率为97.87%，显著高于对照组的80.44%。刘芳等[51]对比了针灸和热熨治疗DR，选穴睛明、太阳、曲池、足三里等，通过症状积分对比疗效，针刺组疗效优于热熨组。且相对西医治疗来说，针灸可减轻患者的经济负担。除了常规针刺治疗，穴位注射、揿针、梅花针也属针灸治疗的常见方式。周立娜等[52]发现穴位注射联合益气明目汤可有效治疗DR，优于单纯和血明目片口服。

2.2.3 外用治疗 中药的热熨、熏蒸、雾化、耳穴压豆等是中医眼科常见的外用疗法。热熨疗法是将中药加热后，在患者病位处来回旋转熨帖，从而达到改善局部血流状态的一种方法，在临床也配合熏蒸雾化等联合应用。有研究使用温通散热熨治疗早期DR,发现热熨疗法可有效改善视网膜中央静脉血流速度，且降低眼动脉与视网膜中央动脉血流的阻力指数[53]。耳穴压豆是中医特色疗法，耳廓表面可视为人体反射区，选取耳穴予压豆治疗，同时联合补气升清疏肝活血的中药进行离子透入，有效改善气虚血瘀型DR 患者的视力及眼底状况[54]。

3 中西医结合治疗研究现状

3.1 中医药与抗VEGF 药物联合

杨波[55]在雷珠单抗联合激光的西医治疗基础上加用健脾益气活血利水方，发现中西医结合治疗相比单纯西医治疗有效率高且并发症少。消肿方是由黄芪、桂枝、茯苓等组成的方剂，王建伟等[56]将其应用于脾肾阳虚兼瘀阻目络型DME 患者，治疗3 个月后，消肿方联合康柏西普组视力提升显著高于安慰剂联合康柏西普组。宋莉等[57]对DME 患者行每个月1次，连续3 个月的雷珠单抗玻璃体腔注射，治疗组额外加服益气聪明汤，在第1 个月两组视力改善有效率无明显差别，但第6 个月治疗组有效率显著高于治疗组，说明联合治疗效果较为稳固，可延长DME 复发时间。

3.2 中医药与抗炎药联合

马素红等[58]在曲安奈德玻璃体腔注射的基础上，加用自拟化瘀明目汤联合针刺疗法，联合治疗组总有效率为89.74%，基础组为69.23%。曾志成等[59]的研究中，治疗组联合益气养阴活血利水方与球后注射曲安奈德治疗DME，观察组为单纯注射曲安奈德，治疗组患者血清和玻璃体液中的TNF-α、sICAM-1 均低于观察组，而视力和CMT 改善均优于观察组，且出现眼压升高的比例低于观察组，益气养阴活血利水方可提高患者视功能，这一结果或与其降低炎性分子浓度密切相关。

3.3 中医药与激光联合

庄曾渊常采用小柴胡汤合当归芍药散治疗浆液性视网膜色素上皮脱离，此方有活血利水疏行气机之功效，洪兰等[60]用此方联合激光治疗DME，12 个月后BCVA 提高显著优于单纯激光组。陈美荣等[61]应用微脉冲与传统激光联合中药益气通络利水方治疗DME，3 个月后有效率80.56%，单纯激光组有效率为68.42%。当归四逆汤出自《伤寒杂病论》，郜会龙等[62]采用此方联合激光光凝治疗DME，20 d 后CMT 的降低与视力提升均优于单纯激光治疗。密蒙花方是密蒙花和交泰丸基础上加黄芪、益母草等组成，有益气养阴，活血明目之效，夏伟等[63]用此方联合577 nm 黄斑区格栅样光凝治疗DME，效果显著优于单纯光凝治疗。

3.4 中医药与改善微循环药物联合

王晓兰等[64]联合应用卵磷脂络合碘与芪明颗粒治疗糖尿病囊样黄斑水肿，发现比单纯口服卵磷脂络合碘，联合治疗更能提高视力，提高水肿吸收效果。

4 小结

DME 早期症状不明显，所以患者对其重视度不够，延误治疗从而导致视力严重下降。且DME 常反复发作，严重影响糖尿病患者的日常生活。西医治疗针对疾病的症状和体征，而中医治疗则更注重于针对病因，从源头治疗。以上的治疗方式在临床DME 的治疗中常根据患者病情联合应用，从而取得治疗效果最大化。中西医结合治疗可达到标本兼治的效果，实现互通互补的优势，调节整体体质，提高生活质量，且安全性高，具有较高的临床使用价值和应用前景,愈发成为DME 的首选治疗方式。本文就目前DME 治疗的进展进行综述性概括，未来DME 治疗的研究方向尚有较大空间。