生物制剂治疗银屑病对心血管疾病影响的研究进展

赵晨晖，甄 莉

银屑病是一种与免疫相关的慢性炎症性皮肤病，以角质细胞增生、毛细血管扩张、炎细胞浸润为特点，表现为皮肤的鳞屑性红斑及丘疹。既往认为银屑病仅影响病人皮肤，降低人们的生活质量，不累及内脏系统，但目前越来越多的学者将银屑病视为一种更加复杂的临床综合征，可与多种疾病(如心血管疾病、糖尿病、肾病、代谢综合征等)并发[1]，其中银屑病与心血管疾病之间的关系备受关注，已有大量研究表明银屑病与高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病有极大的相关性。近年来，生物制剂对重症及难治性银屑病的治疗越来越广泛。故本研究对生物制剂在治疗银屑病过程中对心血管疾病的影响进行综述。

1 银屑病的免疫发病机制

目前认为树突状细胞、辅助性T细胞和角质形成细胞是参与银屑病发生发展的重要细胞。各种刺激激活树突状细胞，产生较多的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素(IL)-23，使Th0细胞分化为Th17，活化的Th17细胞进一步分泌IL-17、IL-22等促炎因子[2]。TNF-α、IL-17、IL-22使角质形成细胞增生，从而加重炎症反应，促使银屑病的发生和发展。

2 银屑病与心血管疾病

心血管疾病是银屑病最常见的共病。Gelfand等[3]对130 976例银屑病病人与556 995例对照组病人进行调查研究，重度银屑病病人的心肌梗死发生率较对照组增高。钟文波等[4]通过对1 604例银屑病病人进行回顾性分析，发现银屑病病人共患心血管疾病占5.42%，脑血管疾病占2.93%。有研究对44 164例银屑病病人及219 787例非银屑病病人进行研究，发现银屑病病人患高血压、高脂血症、心肌梗死、心绞痛、动脉粥样硬化的风险较普通人群更高[5]。银屑病伴发心血管疾病的发病机制目前尚不明确，可能的机制为相同作用的炎性介质及血管活性介质共同引起血管结构和功能的变化，从而诱发和加重心血管疾病的发生发展。

TNF-α主要由单核-巨噬细胞分泌，在银屑病病人的皮损处和关节处可大量分泌，在银屑病的发病机制中起重要作用。有学者认为TNF-α与动脉粥样硬化的形成密切相关。TNF-α对内皮细胞具有损伤作用，使胆固醇更容易穿透血管内膜而在管壁沉积，诱导血小板黏附及C反应蛋白合成，形成动脉粥样斑块[6]。卢小卓等[7]研究表明，稳定型心绞痛病人血清TNF-α显著高于正常人。IL-23/Th17轴在银屑病的发病中起着重要作用。各种刺激导致树突状细胞活化并分泌IL-12和IL-23，它们分别促进Th1和Th17细胞的增殖分化并分泌TNF-α、干扰素(IFN)、IL-17和IL-22，加重银屑病的发生。IL-12可诱导Th0细胞向Th1细胞转化，并上调γ干扰素(γ-IFN)的分泌，从而发挥促动脉粥样硬化效应[8]。有研究认为IL-23在动脉粥样硬化进展中起促进作用[9]。Bilik等[10]实验表明，IL-23显著增加大鼠心肌梗死面积、心肌细胞凋亡、乳酸脱氢酶和肌酸激酶水平，提示IL-23可能通过增加炎症反应和氧化应激反应促进心肌再灌注损伤。

IL-17A的受体广泛存在于体内，主要作用是募集炎症细胞，与TNF-α协同加强局部炎症反应，最终形成慢性炎症性皮肤损害。IL-17在冠状动脉粥样硬化的形成中具有重要影响，可能的机制为IL-17与TNF-α共同作用下可影响血小板进而形成血栓，同时诱导大量趋化因子引发炎症反应，从而导致动脉斑块的不稳定[11]。陈晨等[12]对85例不稳定型心绞痛、50例稳定型心绞痛、37例非冠心病受检者的血清IL-17A进行检测，发现在不稳定型心绞痛受检者发病6 h后血清中测得的细胞因子IL-17A明显升高。

3 银屑病与生物制剂

随着对银屑病免疫病理机制理解的深入，特异性针对产生银屑病皮损的多种生物制剂开始应用于银屑病的治疗。目前针对银屑病发病过程中起重要作用的TNF-α、IL-17A、IL-12、IL-23等关键细胞因子的靶向药物已进入临床应用，我国已经批准上市并已在临床使用的生物制剂包括肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗)，IL-12/IL-23抑制剂(乌司奴单抗)和IL-17A抑制剂(司库奇尤单抗)[13]。

3.1 TNF-α抑制剂 TNF-α抑制剂能够与细胞表面的特异性受体结合，控制炎症阻断疾病的发展。目前国内已上市的TNF-α抑制剂有依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗。对于关节病型银屑病优先推荐TNF-α抑制剂[14]。TNF-α抑制剂在心血管方面最常见的不良反应为充血性心力衰竭。许多充血性心力衰竭病人体内TNF-α水平增高，且与疾病活动性相关，TNF-α抑制剂可能有助于降低心血管疾病风险[15]，但是有学者认为应用TNF-α抑制剂治疗充血性心力衰竭并无任何益处。

3.1.1 依那西普 依那西普是利用我国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达系统产生的人肿瘤坏死因子受体融合蛋白[16]，是我国第一个上市的TNF-α抑制剂。其通过与细胞表面的TNF受体竞争性结合而起到抑制炎性细胞因子TNF的活性，从而达到控制炎症、阻断病情进展的作用。临床研究显示，在高血压和心力衰竭病人血清中TNF-α会升高。TNF-α对慢性心力衰竭的影响主要表现为降低心肌收缩力、促进心肌细胞的凋亡和促进恶液质的发生。慢性心力衰竭病人使用TNF抑制剂，并不能够改善病人的预后，相反，对于银屑病合并高血压及慢性心力衰竭的病人使用TNF抑制剂，可能会加重心力衰竭，甚至出现更加严重的心血管事件[17]。有研究通过对2 048例心力衰竭病人进行研究，结果显示依那西普对心力衰竭病人的住院率和病死率无明显改善[18]。苏冠华等[19]认为，依那西普仅中和循环中的TNF-α，但不与心肌组织局部表达的TNF-α结合，所以依那西普对于心力衰竭的治疗无明显效果。Rungapiromnan等[20]通过对951例使用TNF抑制剂(包括依那西普和阿达木单抗)的病人进行观察研究，有29例病人出现了严重的心血管事件。

3.1.2 英夫利西单抗 英夫利西单抗为人-鼠嵌合性单克隆抗体，通过抑制TNF-α与受体结合，从而中和其生物学活性，促使相关的角质形成细胞凋亡。英夫利西单抗治疗中重度寻常型银屑病的有效性已经得到证实。Reich等[21]对378例病人进行随机、安慰剂对照临床试验，第10周英夫利西单抗组PASI 90(PASI指银屑病皮损程度评分，PASI 90指皮损严重程度消退90%)者占57%，而安慰剂组仅为1%，且对甲银屑病也有良好疗效。刘卉莹等[22]对8例用药疗程满30周的关节病型银屑病病人进行临床疗效分析，英夫利西单抗能够显著改善关节病型银屑病病人的关节症状和皮损。关于使用英夫利西单抗是否增加心血管事件的发生存在争议。有研究对1 147例使用英夫利西单抗的斑块型银屑病病人及347例对照组病人进行荟萃分析，未发生主要不良心血管事件，认为TNF-α治疗与安慰剂在发生主要不良心血管事件方面比较差异无统计学意义(P>0.05)[23]。李峰等[24]对119例使用英夫利西单抗的病例进行回顾性分析，心血管系统的不良反应为16例，其中3例为高血压，13例为低血压。Chung[25]将150例中重度心力衰竭病人随机分为3组，第1组50例病人接受5 mg/kg英夫利西单抗治疗，第2组51例接受10 mg/kg英夫利西单抗治疗，第3组49例为安慰剂组，观察28周。实验结果表明，英夫利西单抗短期治疗不能改善中重度心力衰竭病人的临床症状，而大剂量(10 mg/kg)则会引起心力衰竭进一步加重。

3.1.3 阿达木单抗 阿达木单抗是全人源化单克隆抗体，可特异性地与TNF-α结合，控制炎症，诱导相关角质细胞凋亡。近年来，阿达木单抗已用于中至重度银屑病的治疗，尤其是斑块型及关节病型银屑病。孙艳等[26]对3个病例对照试验的1 630例中重度斑块型银屑病病人进行荟萃分析，阿达木单抗治疗第4周时，其PASI 50、PASI 70明显多于安慰剂或甲氨蝶呤治疗者。同时观察到阿达木单抗治疗12周与24周及48周与60周的疗效相仿，认为继续延长治疗时间不能获得更高的疗效。阿达木单抗在中国的3期临床试验共纳入425例病人，有1例病人因慢性心力衰竭出现死亡[27]。有研究认为，阿达木单抗不仅可以减轻银屑病病人的临床症状，也可降低寻常型银屑病的心血管疾病风险[28]。有研究指出，虽然目前还没有对阿达木单抗在慢性心力衰竭治疗中的效用进行评估的试验，但是根据其他TNF-α阻滞剂的试验结果，严重慢性心力衰竭病人应避免使用该药物，而且在欧盟阿达木单抗禁忌用于中度至重度慢性心力衰竭病人[29]。

3.2 IL-12/IL-23抑制剂：乌司奴单抗 乌司奴单抗是一种人源化的单克隆抗体，可与人IL-12和IL-23以高亲和力特异性结合，对中至重度银屑病具有显著疗效。朱学骏等[30]对322例纳入中国3期、双盲、安慰剂对照的病人进行乌司奴单抗的临床疗效观察，发现乌司奴单抗能够有效控制银屑病症状，病人总体耐受性良好。晋红中等[31]认为，目前没有证据显示乌司奴单抗会增加银屑病病人严重心血管事件的风险，心力衰竭不是乌司奴单抗的禁忌证，乌司奴单抗不增加中重度银屑病病人严重心血管事件的发生风险，并发心血管疾病的银屑病病人可以正常使用乌司奴单抗。有研究对1 760例病人(1 188例接受阿达木单抗治疗，572例接受安慰剂)进行临床对照研究，发现使用乌司奴单抗5年随访期间严重心血管事件风险不增加，其中使用乌司奴单抗严重心血管事件发生率与TNF-α抑制剂相似，均低于银屑病人群严重心血管事件的总体发生率[32]。有研究对9 260例使用乌司奴单抗的病人进行统计分析，65例出现急性冠脉综合征，68例出现不稳定型心绞痛，在具有高心血管风险的病人中，乌司奴单抗治疗与严重心血管事件发生之间差异有统计学意义，而在心血管风险低的病人中未发现统计学上的相关性[33]。

3.3 IL-17A抑制剂：司库奇尤单抗 司库奇尤单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，能够降低银屑病皮损中的IL-17A水平，从而达到治疗银屑病的目的。刘鸿伟等[34]对36例中重度斑块状银屑病病人进行司库奇尤单抗治疗，4周时，8例达PASI 75，其中3例达PASI 90，1例达PASI 100。12周时，32例达PASI 75，其中26例达PASI 90，8例达PASI 100。有研究对3 993例使用了司库奇尤单抗及依那西普的中重度斑块型银屑病病人进行回顾性分析，共9例病人出现心血管不良事件，这9例病人既往均有活动性心血管疾病或危险因素(如高血压、吸烟、肥胖、血脂异常、糖尿病)，认为银屑病与心血管疾病有关，司库奇尤单抗仍具有良好的安全性[35]。有研究认为，在银屑病导致冠心病的人群中，IL-17A抑制剂可以促进心血管健康，但仍需大量的研究才能得到证实[36]。

4 结 语

银屑病目前尚无法根治，严重影响病人的生活质量及家庭、社会关系。传统的治疗方法包括维A酸、免疫抑制剂、糖皮质激素、光疗及中医中药，其治疗时间长、治疗效果有限，甚至出现对心、肝、肾等重要脏器的不良影响。生物制剂的出现有望能够改变这一现状。但其发挥良好疗效的同时可能会诱发或加重其他疾病，尤其是心血管疾病，其远期不良反应难以预判，因此，仍需要更多长期安全性和有效性的研究，以更好地指导临床工作。