烟雾病的中西医分型及治疗方法研究进展

于蓬勃，王晓峰

烟雾病又称moyamoya病(MMD)，是以颈内动脉末端部分及其主要分支的进行性狭窄或闭塞，同时伴有颅底增生的异常血管网为特征的一种罕见的脑血管疾病，也称为Willis环的自发闭塞。该疾病的病因病机仍不明确，但在大量研究的基础上有了一定的认识。烟雾病的治疗方法有外科手术治疗或内科保守治疗。烟雾病临床症状与中医学“中风”有相似之处，临床在内、外科治疗基础上辅以中医治疗，对减轻病人症状、提高病人生活质量具有重要意义。烟雾病的症状和体征归因于颈内动脉终末的进行性狭窄引起的血流变化，从广义上讲，以脑出血和脑缺血两种类型为主，主要表现为头痛、偏瘫、嗜睡、失语和认知障碍等症状。因为病因、病机未明，烟雾病的治疗非常有限，正在探索新的干预方法。外科手术通过提供侧支通路以改善脑血流动力学和降低后续中风的风险；内科口服药物通过对症治疗改善短期症状。明确中西医分型后可以在内、外科治疗的基础上辅以中医针灸、中药等治疗以提高治疗效果。本研究就烟雾病的中西医分型及治疗方法进行综述。

1 烟雾病概述

1.1 烟雾病定义及诊断 烟雾病是颅内颈内动脉末端或大脑前动脉或中动脉的近端狭窄或闭塞，伴有颅底异常血管网形成并排除动脉粥样硬化、自身免疫性疾病及其他脑血管病变等基础疾病。类烟雾病是合并有基础疾病的颈内动脉末端狭窄或闭塞，并伴有该区域周围烟雾血管的形成。如果单侧病变伴有基础疾病，诊断为类烟雾病；不伴有基础疾病的则是单侧烟雾病。新的指南在烟雾病诊断标准中，将儿童单侧烟雾病列为明确的烟雾病。

目前临床主要应用数字减影血管造影(DSA)进行烟雾病的确诊。Suzuki和Takaku将烟雾病的血管造影表现分为6期：第1期是无烟雾期；第2期是烟雾出现期；第3期是烟雾旺盛期；第4期是烟雾衰减期；第5期是烟雾减少期；第6期是烟雾消失期[1]。2012年日本发布新的烟雾病诊断与治疗指南，新指南确定了磁共振血管造影(MRA)评估分期的方法，MRA评估分期方法具有较高的敏感性和特异性，是评价手术疗效和观察治疗后血管造影改变的有效方法[2]。烟雾病的形态学成像除数字减影血管造影(DSA)及MRA评估外，还有动态容积CT血管造影术(4D CTA)，其具有较高的密度及分辨率可以对烟雾病进行术前、术后的全面评估。多普勒超声(TCD)通过脑动脉血流方向、流速及频谱以检测血管形态。高分辨磁共振管壁成像(IVW-HRMRI)技术通过区分血管管壁(斑块)形态及强化率应用于烟雾病与颅内动脉粥样硬化的鉴别诊断。烟雾病的功能成像主要用于评估脑组织的微循环及血流动力学状态。15O正电子发射体层摄影(15O-PET)是目前评估灌注异常的“金标准”[3-4]。

1.2 流行病学 烟雾病可以在不同种族背景的个体中找到，东亚后裔表现出高流行率，根据流行病学数据，无论是东亚还是欧美国家，烟雾病流行率和发病率均呈逐年上升趋势[5]。烟雾病的发病年龄呈双峰分布，初发症状的两个年龄峰值分别为第1个十年和第4个十年左右。家族性发病的高发病率是烟雾病的一个重要的流行病学特征[6]。

1.3 病因、病机 烟雾病的病因及发病机制目前仍未明确，越来越多的研究表明烟雾病主要是内膜的一种增生性疾病，狭窄段的病理变化是内膜纤维细胞增厚，内弹性层的不规则波动及外径的减小。遗传因素、免疫及炎症因素、血管相关因子及环境因素是烟雾病病因病机的主要研究方向[7]。使用全基因组关联(GWAS)分析，染色体17q25上的RNF213基因被鉴定为东亚人烟雾病最强的易感基因。研究表明，各种细胞因子及其多态性与烟雾病有关，包括生长因子[如血小板衍生因子(PDGF)和肝细胞生长因子(HGF)等]、与血管重塑和血管生成有关的细胞因子[如缺氧诱导因子-1(HIF-1)和细胞维甲酸结合蛋白-1(CRABP-1)]等[8-9]。

2 烟雾病症状

2.1 临床症状 2012年日本烟雾病研究委员会发布新的指南，烟雾病的首发症状在1979年“出血型”“癫痫型”“梗塞型”“短暂性脑缺血发作(TIA型)”“频发 TIA型”(每月两次或更多次)“其他型”6种类型的基础上增加“无症状型”“头痛型”[2]。发病年龄为10岁和40岁两个高峰期，以出血型和缺血型两种表现类型为主。出血型烟雾病以成人为主，由于颈内动脉相关的脆弱侧支血管的破裂、颈内动脉的进行性狭窄及脑动脉瘤的发展等导致脑室内、脑实质内(通常在基底神经节区域)或蛛网膜下腔的出血。儿童主要表现为脑缺血症状。头痛、癫痫、意识障碍、肌肉无力和感觉障碍是主要临床表现[10-11]。有研究显示成人和儿童临床表现都以缺血症状为主[12]，与之前强调的成人以出血症状为主，儿童以缺血症状为主不同。提示随着烟雾病诊断方法的不断发展完善以及流行病学特征的变化应不断提高对烟雾病的识别。

2.2 中医分型 中风病的突然昏仆、不省人事、半身不遂、语言不利等症状与烟雾病偏瘫、失语、认知障碍和感觉障碍的临床症状一致。廖少君[13]参照1986年《中风病中医诊断、疗效评定标准》对61例病人进行研究，完善了烟雾病的中医分型，研究结果显示，烟雾病的中医分型为气虚血瘀、风痰瘀血、肝阳暴亢、痰热腑实、阴虚风动、痰热闭窍、痰蒙心窍、风痰上扰8个分型。与烟雾病临床分型具有一致性。

3 烟雾病治疗

3.1 外科治疗 手术血运重建是通过使用外部颈动脉增强颅内血流量，补偿颈内动脉狭窄以改善脑血流量和恢复储备能力来预防脑梗死，降低后续中风风险及再出血发生率，改善认知功能和促进脑功能的长期预后。目前，烟雾病的手术方法主要是通过血运重建。2012年新的指南中推荐对缺血型烟雾病行外科血运重建，无论是直接、间接、联合血运重建都是有效的。新指南虽然对出血型烟雾病也推荐手术血运重建，但没有足够的临床数据支持其预后[2]。

3.1.1 直接血运重建术 直接血运重建是将头皮动脉或其他颅外血管直接缝合到皮质动脉的方式，以增加脑血流量，改善脑部缺血症状[14]。手术方法主要有颞浅动脉-大脑中动脉分支重建术(STA-MCA)、枕动脉-大脑中动脉分支重建术(OA-MCA)、枕动脉-大脑后动脉分支重建术(OA-PCA)等手术方式[15]。迅速增加血流量是直接血运重建的最有利特征，用于改善脑血流动力学并在手术后立即解决缺血性发作。但是，直接旁路手术后需要对病人进行仔细管理，因为术后脑血流动力学明显变化可能会导致高灌注综合征，术后高灌注综合征是导致神经功能恶化的另一个问题。病人术前和术后单光子发射计算机体层摄影(SPECT)研究和术中血流测量对于确定和预防术后高灌注引起的严重并发症非常重要[16]。直接血运重建对成人烟雾病效果较好，但因其是在供体和皮质受体动脉之间形成的吻合口，可能存在血管管径不合等问题，在烟雾病的晚期阶段，大多数皮质动脉缩小到小口径，烟雾病病人的血管壁往往更脆弱，特别是对于脑皮层的血管较成人更细弱的儿童烟雾病者，手术技术难度大及需要足够的供体和受体血管。

3.1.2 间接血运重建术 间接血运重建是用结缔组织覆盖大脑表面，新血管向内生长向脑皮层发展出多个血管通道的血运重建方式[17]。手术方式主要有脑-肌肉-血管重建术(EMS)、脑-颞肌-动脉重建术(EMAS)、脑-动脉重建术(EAS)等[15]。间接血运重建的手术方式相对于直接血运重建难度低，使手术时间更短，对于预防并发症非常重要。但脑血运重建以及大脑的血流动力学保护，可能需要数月才能发展，血流动力学结果的可预测性较低。此外，由于结缔组织的新血管形成不是立即的，术后高灌注综合征很少在间接血运重建后发生[18]。间接血运重建显示儿童与成人相比具有更高的成功率[19]，多应用于儿童病人和血管条件不宜直接血运重建的成人。除脑皮层敷贴带血管组织的方式，还包括多个钻孔或大网膜移植以刺激经颅血管生成等间接血运重建方式[20]。

3.1.3 联合血运重建术 联合血运重建术常用的手术方式有STA-MCA+EMS、STA-MCA+EMAS等。联合血运中直接旁路旨在立即进行血流动力学改善，间接旁路可以进一步完善中期结果，并在直接旁路失败时作为后备策略，可降低脑梗死风险，减少缺血发作的频率，改善脑梗死病人术后及远期预后。指南分析表明，在临床联合血运重建会在血管造影和血流动力学状态方面产生长期有利结果，优于孤立的直接或间接手术[2]。

3.1.4 外科进展 近年来，随着医疗技术的进步，一些烟雾病辅助治疗方法也得到了发展。一种是将吲哚菁绿血管造影术引入到医疗设备中，用于评估吻合时的移植物通畅和流动。另一项进展是应用术中血管周围血流探头，该探头使用超声波传输时间原理直接测量血流(而不是速度)，以评估直接旁路的通畅性和流量。以及另外一种准分子激光相关的非闭塞性吻合术，将铂环缝合到供体血管中，然后将其连接到受体血管上，最后将激光导管插入供体血管中的狭缝并用于进行动脉切开术。因不需要临时阻塞受体血管，可减少手术旁路期间的局部缺血时间，减轻围手术期缺血性并发症[14]。

3.2 内科治疗 当手术风险较高或病人症状较轻时，对烟雾病病人使用药物对症治疗[6]。主要分为急性期脑卒中的治疗、慢性期脑卒中复发的预防治疗和无症状烟雾病的治疗。依达拉奉、乙酰溴保护剂以及抗血栓药物如奥扎格雷、阿加曲班、阿司匹林和肝素应用于急性期脑卒中的治疗。慢性期复发的预防以口服小剂量阿司匹林为主，但长期阿司匹林治疗可能使疾病类型从缺血型转变为出血型，是一个需要进一步研究的课题。对于无症状烟雾病的内科治疗应注重正确管理危险因素及指导生活方式[2]。

3.3 中医治疗 烟雾病属中医学辨证“中风”范畴，在外科血运重建与内科保守治疗的基础上，辅助以中医针灸及中药治疗，对于改善烟雾病病人神经功能缺损症状及提高病人日常生活能力具有重要作用。

3.3.1 针灸治疗 近年来，针灸通过刺激经络治疗神经系统疾病研究较多。研究表明针刺经络、穴位与神经系统反应有密切联系，神经系统是针刺调节和治疗作用的主要实现机制。对于脑功能调节、脑细胞的代谢、周围神经再生、神经-血管反射等具有良好的调节作用[21-22]。石学敏创立的“醒脑开窍”针刺手法是针对中风病病因、病机提出的针刺原则和方法。通过针刺阴经和督脉穴位为主对改善头痛、语言障碍、听力障碍、癫痫、肌肉无力等烟雾病症状或烟雾病后遗症具有良好临床效果[23]。赵建国等[24]运用“醒脑开窍”针刺法为主，治疗31例烟雾病病人，除1例因脑出血死亡外，其余30例均临床治愈，未留偏瘫等严重后遗症，取得了较满意效果。

3.3.2 中药治疗 中药治疗烟雾病主要以活血祛风、化瘀通络为主。徐承秋遵循活血通络、化痰健脾治则，应用黄芪、川芎、赤芍、白芍、丹参、路路通等中药治疗烟雾病1例，临床症状得到改善[25]。翁维良用清窍活血汤合冠心汤随症加减治疗烟雾病，治疗过程中注重活血通络、疏肝理气，使气血阴阳平衡以治疗烟雾病[26]。另外，还有天麻钩藤饮、羚角钩藤汤和三七黄花汤等方剂治疗烟雾病的记载[27-28]。虽然研究记载中药治疗烟雾病的效果较好，对烟雾病的临床症状有较大改善，但这些病案大多属于个例，缺乏实验研究及大量的临床数据支持，且方药中的药物较多，药理作用不明确，所以对烟雾病中药治疗的广泛临床应用还需进一步研究。

4 小 结

烟雾病是颈内动脉及其近端分支颅内部分的进行性狭窄或闭塞，导致缺血性或出血性中风的一种疾病，具有较高的致残率和死亡率。因其病因病机仍未明确，所以现在的治疗方式非常有限，没有明确有效或特异的治疗方案。早期诊断和主动干预是烟雾病治疗的关键。目前，外科血运重建是预防缺血性和出血性中风的有效治疗方法。内科对症治疗可改善烟雾病的临床症状。中医针灸等的治疗可以有效减轻烟雾病的临床后遗症。随着烟雾病病理生理学的进一步研究，从发病机制方面入手治疗疾病的方法也得到了发展，其中包括对基因疗法、干细胞、视黄酸等的研究，对于未来烟雾病临床治疗及改善烟雾病病人的长期预后具有重要意义[8]。