中药调脂抗动脉粥样硬化研究现状与对策

陈 昕，薛金贵

临床应用调脂药物的目的是降低病人的临床患病率和死亡率，主要分为降胆固醇的他汀类药物和降三酰甘油(TG)的贝特类药物，新的降脂药物如前蛋白转化酶枯草溶菌素9型(PCSK-9)抑制剂，可以大幅度降低病人的胆固醇水平，从而降低冠心病病人的死亡率。大量临床研究证实，无论采取何种药物或措施，只要能使血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低，就可稳定、延缓或消退动脉粥样硬化病变，降低动脉硬化性心血管疾病(ASCVD)的发生率、致残率和死亡率[1]。国内外血脂异常防治指南均强调，LDL-C在ASCVD发病中起着核心作用，提倡以降低血清 LDL-C水平来防控ASCVD危险。所以，推荐以LDL-C为首要干预靶点。中医学中没有高脂血症的说法，但是与其相关的论述记载详细，如 《素问·通评虚实论》中：“凡治消痹、仆击、偏枯萎厥，气满发腻，甘肥贵人，则膏粱之族也。”现在多数学者将高脂血症归于“血瘀”“痰浊”“血浊”等范畴。中药调脂治疗的首要目标也应该是减少病人的死亡率，其次是降低LDL-C幅度；同时应该研究其内在的作用机制，明确靶标。本研究将近10年内调脂中药进行梳理，期望能够引起同行的重视，深入研究中药调脂的临床疗效和作用机制。

1 调脂中药的分类

中药调脂药物的分类不同于西药，西药由于作用靶点明确，可以明确分为他汀类降脂药(主要是降低LDL-C)，贝特类降脂药(主要是降低TG)。中医学有独特的辨证体系和临床实践，目前靶标尚不明确，仍按照辨证论治的分型原则进行论治。

2002年《中药新药临床研究指导原则》从政策层面明确提出中医高脂血症诊断分型标准，将血脂异常分为肝肾阴虚证、痰浊阻遏证、阴虚阳亢证、气滞血瘀证。2008年中华中医药学会心病分会根据临床研究进展，更新了临床分型：痰浊阻遏证、气滞血瘀证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证。经过10年的临床研究，2017版《血脂异常中西医结合诊疗专家共识》提出新的建议，对血脂异常病人可根据证候特点，首先采用复合证型(痰浊内阻证、脾虚湿盛证、气滞血瘀证、肝肾阴虚证)进行辨证，若复合证型未能概括病人证候特点，则可采用单证型(单证型首先分为实证和虚证。实证包括血瘀证、痰浊证、气滞证和寒凝证；虚证包括气虚证、阴虚证和阳虚证)进行辨证。

应该说中医的辨证分型和用药更具有个体化和针对性，为每个病人进行量身定制调脂方案，这种分型分类方法由于具有很大的随机性和随意性，变量太多，使得临床研究难度加大。所以中药调脂药物的分型要求要客观化、实用化和标准化，以利于临床和科学研究。

2 中药调脂的临床疗效评估

根据目前降脂药物的临床疗效评判标准，调脂中药应该从以下3个方面进行临床疗效评估：①冠心病死亡率，因急性心肌梗死、急性脑血管形成入院等临床终点事件；②实验室检查疗效判定标准；③中医证候疗效判定标准。

2.1 中药调脂临床终点事件疗效观察 目前尚无调脂中药治疗高脂血症临床终点事件疗效观察方面的研究。中医药辨治高脂血症安全有效，有多靶点、多途径、标本兼治、不良反应少的治疗特色。需注意的是，中医学对高脂血症的研究仍然任重而道远，应及早建立中医学对高脂血症规范化的疾病名称、辨证分型以及诊断标准，完善中医理法方药体系。对于治疗高脂血症除了上述研究方向外，还可从以下3个方面继续深入探讨：第一，客观化临床疗效评价体系的统一；第二，血脂客观指标与中医辨证分型的相关性；第三，高脂血症病人服药后的远期疗效及合并症改善情况。

2.2 中药调脂实验室检查疗效观察 因为单味中药缺乏临床辨证论治，单味中药治疗高脂血症的临床研究很少，大多数是实验研究方面的数据，为临床辨证使用具有降脂作用的中药提供依据。如有研究用荷叶10 g泡水200 mL，饭前服用，每日2次，对19例痰湿体质高脂血症伴肥胖病人疗效显著，能使体质指数(BMI)、总胆固醇(TC)、TG、LDL-C含量明显降低(P<0.01)；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量明显升高(P>0.05)[2]。何首乌具有降低TC、TG的作用，对于高血压合并高血脂的老年病人具有拮抗脂肪代谢的功效，同时还具有减少细胞氧化、增强抗病能力、保护肝脏、消炎镇痛等药理作用[3]。具有良好的降血脂作用的单味药还有苦丁茶、绞股蓝、山楂、泽泻、三七、决明子、大黄、黄连、人参、杜仲、葛根、虎杖、乌梅、水蛭、桑寄生、罗布麻、丹参、姜黄、黄精、五味子等。单味药物的研究多局限于动物实验，尚缺乏临床循证医学证据。

复方中药调脂作用的研究很多，大多数都是采用临床生化指标作为疗效判断的标准。曾健[4]运用二至丸合六味地黄丸加减/温胆汤加减/龙胆泻肝汤加减/通瘀煎加减联合西药组与单纯西药组对比，LDL-C水平在西药组下降28.6%(4.2 mmol/L与3.0 mmol/L)，而加载中药组下降39.0%(4.1 mmol/L与2.5 mmol/L)；TG水平在西药组下降40.7%(2.7 mmol/L与1.6 mmol/L)，而加载中药组下降53.69%(2.8mmol/L与1.3 mmol/L)，两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。翟永治[5]对比血府逐瘀汤联合辛伐他汀(治疗组)与单纯辛伐他汀(对照组)治疗效果，治疗后治疗组血浆HDL-C水平明显升高，且高于对照组，治疗组血浆TC、TG和LDL-C水平明显低于对照组。荷丹片主要组方为荷叶、丹参、山楂、番泻叶、盐炒补骨脂，具有化痰降浊、活血化瘀的功效，主要以降低TG为主[6]。血脂康主要成分为红曲，主要降低高脂血症病人TC、TG水平[7]。自拟降脂方(柴胡9 g，黄芩18 g，当归9 g，白芍18 g，党参18 g，生白术18 g，白茯苓9 g，枳壳9 g，干姜6 g，细辛6 g，山楂18 g，泽泻9 g，制大黄9 g，甘草9 g)治疗高脂血症合并脂肪肝病人60例，疗程60 d，结果显示，治疗组(自拟降脂方组)TC、TG、LDL-C水平较对照组(辛伐他汀组)下降更明显，且临床疗效明显优于对照组(P<0.05)[8]。应用活血降脂颗粒(丹参30 g，赤芍15 g，郁金12 g，桃仁10 g，红花10 g，制何首乌12 g，生山楂30 g，牛膝15 g，姜黄20 g，熟地15 g，枳壳10 g，葛根30 g)治疗肾虚血瘀型高脂血症病人，疗程2个月，病人TC、TG及HDL-C水平明显降低(P<0.01)[9]。自拟疏肝健脾汤(柴胡、香附、郁金、川芎、炒枳壳、茯苓、白术、荷叶、草决明、泽泻、虎杖、生山楂、白芍、炙甘草)治疗高脂血症35例，疗程60 d，结果显示其治疗效果与辛伐他汀对照组差异无统计学意义(P>0.05)[10]。运用Meta分析对中医健脾化痰类方治疗高脂血症痰浊证的临床疗效进行评价，结果显示：在降低TG方面，中药组疗效优于西药组；在调节TC、LDL-C、HDL-C方面，中药组与西药组疗效相当[11]。松龄血脉康胶囊是由松叶、葛根、珍珠粉等组成，具有平肝潜阳、镇心安神、活血化瘀功效。相较于西药组，松龄血脉康胶囊联合阿托伐他汀钙或辛伐他汀治疗的血脂总疗效优于对照组，能有效升高HDL-C 水平，降低TC、TG、LDL-C水平[12]。银蓝胶囊被证明具有明显的脂质调节作用，能够降低TG、TC，主要通过靶向肝X受体(LXR)及其相关途径发挥作用[13]。

中药具有广谱调脂作用，既能够降低TC、LDL-C、TG水平，又能够升高HDL-C水平；中药调脂的平均幅度在20%左右，临床根据病人的血脂水平用药，如果病人血脂很高，估计降20%～30%不能达标，则需要在西药降脂治疗基础上加用中药，才能达标；如果病人的血脂不是很高，可以单用中药调脂，使之达标。

2.3 中药调脂中医证候疗效观察 中医证候疗效是中医判断药物效果的重要方面，由于有较大的主观性，不能作为主要的疗效判断标准，也不能单独作为标准进行药物疗效判断，因此，多数临床研究都是既观察临床症状，又观察临床生化指标。高脂血症病人的中医症状不仅指高脂血症本身，还包括高脂血症造成的并发症等引起的症状，临床需要仔细甄别。曾健[4]采用中西医结合治疗高脂血症90例，中药加载组中医证候总有效率为84.44%，西药组为67.78%(P<0.05)。冯而标等[14]使用柴胡桂枝干姜汤合当归芍药散加减对TC和(或)TG升高的肥胖病人进行了临床观察，该研究以血脂水平的下降情况作为疗效标准，经60 d治疗后显效率为67.2%，同时病人BMI均下降。有Meta分析显示，健脾化痰类方治疗高脂血症痰浊证临床有效率优于西药治疗，中药组中医证候改善疗效明显优于西药组[11]。有研究采用血府逐瘀胶囊治疗高脂血症病人，每次3粒，每日3次，饭后口服，结果显示，治疗组在改善病人的证候积分及证候疗效方面优于对照组(P<0.01)。认为血府逐瘀胶囊治疗高脂血症病人有显著的降脂疗效，并能改善病人临床症状，且临床应用安全性较好，无明显不良反应[15]。观察中药自拟方(生黄芪30 g，全瓜蒌15 g，薤白12 g，制半夏12 g，益母草30 g，丹参12 g)与阿托伐他汀钙片对气虚痰瘀型高脂血症伴颈动脉斑块病人的临床疗效，分别用Crouse积分和斑块面积两种方法统计分析两组颈动脉斑块，治疗12周后，两组血脂指标、颈动脉斑块面积、中医症状总积分比较差异均有统计学意义(P<0.05)，表明中药自拟方在改善中医临床症状方面优于西药组，且中药组无严重不良反应[16]。有研究中对照组采用辛伐他汀、血脂康两种药物联合用药，研究组采用降脂类中药(组方丹参25 g，山楂、何首乌、虎杖、茯苓各30 g，白术20 g，泽泻、决明子、银杏叶各15 g，党参、枳实各10 g)治疗，结果显示，研究组中96%的病人病情改善，对照组仅75%病人病情改善；研究组不良反应发生率明显低于对照组[17]。孙玉虹[18]采用枳曲降脂胶囊治疗高脂血症，以血脂4项、颈动脉内膜-中层厚度、肝脏B超检查、中医证候积分方法观察中医痰湿阻遏证相关症状发现，中药组与西药组比较，HDL-C升高明显，枳曲降脂胶囊还能使颈动脉内膜-中层厚度变薄，并能明显减轻脂肪肝及肝纤维化，改善中医证候。祝星超[19]为观察中药(组方：白术 20 g，决明子、银杏叶各15 g，山楂20 g，泽泻15 g，党参、枳实各10 g，丹参25 g，何首乌、茯苓、虎杖各30 g，白参 22 g，水煎300 mL)治疗高脂血症的临床疗效，分别给予观察组和对照组中药和阿托伐他汀治疗，连续治疗1个月后，观察组总有效率为 93.33%，高于对照组的73.33%(P<0.05)，两组TG、TC、LDL-C水平均降低，且观察组均低于对照组(P<0.05)，观察组不良反应率低于对照组。

中药在改善中医证候疗效方面效果显著，采用中药治疗高脂血症病人的总有效率较高，临床指标改善较明显，药物安全性高，相对不良反应少。

3 中药调脂以外的作用

血脂异常会对血管内膜有一定的损伤，血脂异常长期得不到控制会造成代谢的紊乱，有可能引起全身血管的粥样硬化，进而形成血栓。血脂异常还会引起微循环障碍，引发慢性代谢性疾病。高脂血症多数无典型症状，但长期的高脂血症也会给病人的身体机能带来负面影响。中药除了有调整血脂的作用以外，在抗血栓、改善微循环、减轻症状、提高生活质量、降低心脑血管疾病的发病率与死亡率等方面也有良好的疗效。自古以来中药就被运用于治疗血栓性疾病，中药抗血栓的作用靶点具有多样性，不仅能改善血液流变学的特性[20]，改善浓黏状态使血流加速，抑制血小板聚集，影响凝血机制，还能起到溶栓的作用。舒血宁注射液通过减轻心肌缺血再灌注损伤，能够减轻氧化应激、炎症和血栓[21]。丹参多酚酸盐联合低分子肝素预防术后深静脉血栓(DVT)的疗效及安全性的Meta分析结果显示，联合用药能显著降低深静脉血栓发生率，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)[22]。凝血酶抑制剂疗法已被认为是预防和治疗心血管病最有效的治疗手段之一。使用基于荧光的生化分析对银杏叶中16种主要成分作用于人类凝血酶的抑制作用进行分析，发现银杏叶中的主要成分对人类凝血酶有显著的抑制作用，IC 50值范围为8.05～17.83 mmol/L[23]，是天然的凝血酶抑制剂。血脂异常还会引发微循环障碍，在冠心病等治疗中常用的活血化瘀药如丹参、红花、当归、益母草等均被证实对微循环也有改善作用。观察甲襞微循环可了解病人疾病进程，是评价病人微循环的重要指标。有研究观察红花注射液对冠心病病人甲襞微循环的治疗作用，将50例冠心病病人作为研究组，50名健康志愿者作为对照组，给予研究组红花注射液治疗，每日1次，15 d为1个疗程，研究组甲襞微循环得到了显著改善，治疗后各项指标高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)[24]。观察服用复方川芎胶囊4周的冠心病心绞痛病人发现，病人的甲襞微循环流速增加，流态改善[25]。除心血管疾病以外，中药对血栓性脉管炎也有良好的治疗作用。有实验研究对大鼠血栓闭塞性脉管炎(TAO)模型给予丹酚酸B溶液研究发现，丹酚酸B能够显著减少血浆中血栓素B2(TXB2)和内皮素-1(ET-1)的表达，并增加6-酮前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的表达，在中高水平时能够显著抑制TAO模型大鼠股动脉壁上肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的过表达[26]。中药在改善症状方面疗效显著，尤其对于情志躯体障碍的病人疗效非常明显。

4 结 语

虽然中药调脂具有理想的疗效，不良反应发生率也较少，但在临床上运用不够广泛，没有得到充分的认可和推广，中药复方制剂大多停留在Ⅰ期阶段[27]，临床上运用的多为中药汤剂。运用中医独特的理论体系和治疗方法，结合西药治疗，为临床医生的常用手段。为加速病人恢复进程，减少死亡率，需要加快中药调脂的内在机制研究，明确靶标，为中医药治疗高脂血症提供临床依据，推动中药复方调脂机制研究进展。