中医药对系统性红斑狼疮患者糖皮质激素副作用缓解机制研究进展

金舒纯，茅建春

(上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种临床表现多样、累及多系统与多脏器的自身免疫性疾病，除皮肤、关节的外部损害外还可见肾、心、肺等内部损害，多见于育龄期女性，以大量自身抗体及补体激活及免疫复合物的沉积为特征[1]，发病机制尚未明确。SLE在古代中医文献中没有准确的命名，古代医家多根据其临床表现及特征命名，有“鬼脸疮”“赤丹”“阴阳毒”等，如《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证治第三》中描述为“阳毒之为病，面赤斑斑如锦纹，咽喉痛……阴毒之为病，面目青，身痛如被仗，咽喉痛”。近代医家根据红斑狼疮特征性的蝶状红斑在《中医病证诊断疗效标准》中将“红蝴蝶疮”统一为红斑狼疮的中医病名。而SLE的其他症状如关节痛、发热、肾炎水肿等也可归属于中医学“痹病”“虚劳”“温病”“水肿”等范畴[2]。

1 SLE与糖皮质激素

目前SLE的治疗药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂及细胞靶向治疗。其中，糖皮质激素强大的抗炎及免疫抑制作用使其始终处于SLE的一线基础用药[3]。免疫抑制剂有甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤(AZA)、环磷酰胺(CTX)、霉酚酸酯(MMF)、来氟米特(LEF)、环孢素(CsA)、他克莫司(FK506)等，通过不同途径干扰人体代谢途径行使免疫抑制。细胞靶向治疗及生物制剂最常用于危重及难治型SLE，但单一的细胞靶点治疗或生物制剂治疗对于涉及多种免疫细胞及环节的SLE治疗效果难以持久，临床目前尚处于初步阶段。虽然糖皮质激素强大的免疫抑制作用可减少或延缓疾病的进展与器官损害，但由于SLE病程迁延，病情反复，长期使用可造成感染、骨质疏松、股骨头坏死、情绪障碍、皮肤萎缩、满月脸、水牛背等较多不良反应[4]，与应用糖皮质激素的日剂量、总剂量及时间呈正相关[5-6]，在某些情况下可能超过疾病本身的损害[7]。中医多认为糖皮质激素是“纯阳”“阳热”燥烈之品，在生理剂量可发挥“少火生气”“少火之气壮”，维持人体正常生命活动[4]，但长期使用或超出生理剂量便会表现为“阳亢”“外火”，长期使用不仅会耗阴伤津，还会抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴导致肾阳不足甚则阴阳两虚[8]。2013年SLE目标治疗国际工作组指出，SLE的治疗应在控制疾病活动的同时尽可能减少疾病并发症与药物毒副作用，这对改善患者的生存率及预后有着重要意义[9]。与中医“整体观”“治未病”理念一致，符合“扶正祛邪”，调和脏腑，平衡阴阳。

2 中医药治疗SLE

中医药辨证论治治疗SLE，具有免疫多效性及双向调节性[10]，虽然SLE病情复杂，临床表现繁多，但不外乎“本虚”以及“标实”，尤其是“本虚”对应着现代医学所说的免疫功能紊乱，免疫功能紊乱是SLE发生和发展的主要基础。虽然SLE病程迁延，其正虚邪实并非一成不变，但因“本虚”为其根本，故扶正的指导思想应贯穿始终，通过扶正与祛邪兼顾，调节免疫，缓解SLE患者症情，改善证候，降低SLE疾病活动指数(SLEDAI)评分，优化实验室指标。

郭锦晨等[11]通过数据挖掘，通过整理近35年中医药治疗SLE的临床医案文献，收集了329首治疗SLE的处方，通过网络药理学研究发现许多药对与SLE的并发症具有高度相关性，尤其是高频关联药对生地黄-牡丹皮，所富集的疾病包括心血管疾病、炎症、呼吸系统疾病、精神病等。朱竹菁等[12]将96例活动期SLE病人随机分为使用泼尼松联合环磷酰胺及积极有效对症干预的对照组，及在此基础上加予养阴化瘀方的观察组，治疗7d后观察组临床疗效、主要证候评分(皮肤红斑、关节疼痛、乏力、发热)、SLEDAI评分、血液流变学指标(全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原)、炎性细胞因子(白介素-10、白介素-12)、β-抑制蛋白质-1和血栓调节蛋白水平均优于对照组(P<0.05)。刘轶菲等[13]将50例SLE病人随机分为使用强的松及羟氯喹的对照组，及在此基础上加予健脾滋肾汤的治疗组，治疗3个月后发现治疗组临床疗效、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、补体3(C3)、补体4(C4)的改善优于对照组(P<0.05)；同时治疗组在降低SLE患者血清中白细胞介素17(IL-17)、白细胞介素10(IL-10)的含量、升高转化生长因子-β(TGF-β)的含量方面均优于对照组(P<0.05)。

3 中医药减轻SLE患者糖皮质激素相关副作用

3.1 感染

研究发现，随着SLE患者生存率的增加，SLE患者的主要死亡原因从原发病急性发作变成了感染等[14]，感染是严重影响SLE患者生存与生活质量的因素之一。SLE患者易感染的原因主要有二，其一为SLE患者存在免疫紊乱，补体、免疫球蛋白、T淋巴细胞亚群及细胞因子水平与健康人群比变化明显，且与病情活动相关[15]。其二为糖皮质激素及免疫抑制剂的免疫抑制作用可显著增加SLE患者的感染几率[16]。林禾[17]等指出SLE合并肺部感染发病率高，是SLE复发和死亡的重要原因，细菌、病毒、真菌、结核菌等皆为常见病原体。余纳[16]通过统计3年内住院的302例SLE患者的感染发生率，发现呼吸系统是最常见的感染部位。

诸多中医医家认为SLE的病机为本虚标实，本虚是导致SLE发病的根本，《素问·生气通天论》曰：“风雨寒热，不得虚，邪不能独伤人……此必因虚邪之风，与其身形，两虚相得，乃客其形”。《素问·刺法论》更是直接指出“正气存内，邪不可干”。人体正气亏虚则易困于外邪，由此正气更伤，病情更是缠绵难愈。中医中的“药邪”是指由于药物偏性或运用不当产生的一种致病因素，长期或过度使用糖皮质激素之“药邪”，使人体阴阳失衡，加重正虚邪恋的程度。诸多脏腑之中，肺为华盖，通过鼻咽与外界相同，易犯于邪，且肺为娇脏，原本便易被邪气侵犯。

目前已有多项研究证实中医药的介入可降低SLE患者的感染率。金培志等[18]将70例SLE患者分为单纯使用泼尼松的对照组及泼尼松加服滋阴狼疮胶囊的治疗组，给予两组1 mg/(kg·d)的泼尼松剂量，已服激素的患者维持原用量，病情稳定1～2周后根据病情及激素减量法减量激素。结果发现治疗组感染的并发症(11例)少于对照组(5例)(P<0.05)。刘莹等[19]将68例热毒炽盛型SLE患者分为单纯使用泼尼松片(每日0.5～1 mg/kg，病情稳定后逐步减量)的对照组，及在对照组基础上使用自制方剂青蒿汤的观察组，比较60 d后两组的疗效发现，观察组的咽痛患者数少于对照组(P<0.05)。王莉等[20]将52例狼疮性肾炎患者分为使用环磷酰胺和强的松的对照组，及在对照组基础上使用益肾化瘀透邪方的观察组，两组均治疗6个疗程，比较两组6个疗程后(一个疗程为4周)感染发生率，发现治疗组发生率小于对照组(P<0.05)。

分子研究方面，Toll样受体(TLR)4在识别革兰氏阴性菌成分中有重要意义，可以影响感染的发生。谢冠群等[21]将24只MRL/lpr狼疮鼠分为模型组、强的松组、使用解毒祛瘀滋阴方的中药组、强的松加中药的中西药结合组，连续灌胃4周后处死并收集各组肺、脾、腹腔巨噬细胞，裂解细胞后使用RT-PCR法检测TRL4、干扰素α(IFN-α)等的基因表达，观察到中西药结合组的肺、腹腔细胞IFN-α mRNA与脾巨噬细胞TLR4与强的松组比较，皆显著下降(P<0.05)，发现解毒祛瘀滋阴方可减轻糖皮质激素造成感染的副作用。

3.2 骨质疏松

SLE可并发骨量减少、骨质疏松、骨折和无菌性骨坏死等[22]，加重患者生存负担，是目前高度受重视的SLE并发症之一。多种因素均可引起SLE患者骨量丢失[23]，增加骨折风险。SLE疾病本身的异常免疫状态与高炎状态可影响成骨细胞与破骨细胞的偶联、刺激破骨细胞的活性而增加骨吸收[24]、减少成骨细胞的骨形成等最终导致骨质疏松，代谢因素、药物因素也会影响骨量。糖皮质激素是导致骨质疏松最常见的药物，糖皮质激素性骨质疏松是五十岁前骨质疏松最常见的原因[25]，目前相关用药主要有钙剂、维生素D与双磷酸盐。

骨质疏松虽在中医文献中无具体病名，但症状与所记载的“骨枯”“骨痿”相似。中医认为肾为先天之本，内寄元阴元阳。《素问经注节解·痹论》曰:“肾主骨,骨借髓以强，身凭足以任。肾亏则髓虚,髓虚则骨枯而足无力以任身,是名骨痿也”。《素问·刺要论篇》指出:“骨伤则内动肾”，可见肾旺则骨健，长期使用或超出生理剂量使用糖皮质激素耗阴伤津、导致肾阴及肾阳不足，由此肾精亏虚而骨髓失养，若患者年老则肾精更衰，更易影响骨量。

尹恒[26]发现补肾方龟鹿二仙胶能够通过影响TGF-β参与的TGF-β/Smad信号通路，上调上游蛋白TGF-β1、TGF-β2及下游蛋白Smad3促进糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)斑马鱼模型合成I型胶原蛋白。李鸿泓[27]发现健脾方、补肾方和补肾健脾方能够直接调控大鼠破骨细胞分化调控因子护骨素(OPG)和核因子κB受体活化因子配体(RANKL)的表达，使OPG表达上调，而使RANKL表达下调，从而明显降低破骨细胞的活性，抑制骨吸收。佟颖等[28]、叶学斌[29]分别将48例、42例SLE合并糖皮质激素性骨质疏松患者分为两组，对照组予包括适量糖皮质激素的西医常规治疗并予碳酸钙D3补钙、骨化三醇促进钙吸收，治疗组在对照组的基础上分别予院内自制剂益肾壮骨的生髓健骨胶囊、补肾强身丸，分别治疗6个月、3个月后，均发现治疗组腰背酸痛的改善、腰椎及双髋的骨密度优于对照组(P<0.05)，治疗组血钙、血清碱性磷酸酶水平低于对照组(P<0.05)。陈晓云等[30]将72例使用糖皮质激素的SLE患者(5≤SLEDAI评分≤14分)分为两组，给予泼尼松及硫酸羟氯喹片治疗，治疗组在此基础上给予名中医陈湘君教授经验方滋肾青芪颗粒，对照组则予滋肾青芪颗粒的安慰剂，治疗3个月后亦发现治疗组腰椎及双髋骨密度显著高于对照组(P<0.05)，血钙、碱性磷酸酶显著低于对照组(P<0.05)，腰背疼痛及腰膝酸软等症状明显改善。付俊[31]通过对60例脾肾两虚型使用激素、硫酸羟氯喹及碳酸钙D3的SLE女性患者进行3个月的观察研究，发现加予健脾滋肾颗粒的治疗组患者25(OH)D3、总I型胶原氨基端延长肽(PINP)、I型胶原羟基端肽β降解产物(β-CTX)改善明显优于纯西药的对照组(P<0.01)。

3.3 情绪障碍

SLE作为一种多系统累及的风湿疾病，病情迁延，表现多样，目前尚无根治方法，患者忍受身体健康损伤的同时也要承受随着带来的心理折磨，产生情绪障碍。余瑶等[32]比较了80例SLE患者与80例健康志愿者的症状自评量表(SCL-90)评估，结果发现SLE患者中心理障碍比例(36.3%)显著高于健康志愿者组(P<0.05)，可表现为躯体化、强迫、人际敏感、抑郁、焦虑、敌对、恐怖、偏执等。药物因素，特别是激素的使用与患者心理问题密切相关。徐丽玲等[33]发现长期服用糖皮质激素产生不良反应的SLE患者精神压力显著加重，心理障碍的风险明显增加。杨辉等[34]发现长期大量使用激素的副作用包括内源性激素分泌状态受到干扰产生精神和情绪上的障碍。

名中医如沈丕安认为，SLE病机为心脾肾阴虚为本[35]，在此基础上，SLE患者长期或过度使用糖皮质激素，若劫灼肾阴，肾阴更伤，阴精不能上承则心肾不交，心火偏亢而出现烦躁、焦虑，心火亢盛造成的心烦失寐会进一步加重患者的心理负担。若损及肾阳，气化无权，水气凌心，心阳不振而冷漠、抑郁。另一方面，患者得病后思虑太过，《素问·阴阳应象大论》曰:“思伤脾”，脾失健运，纳呆食少，气血亏虚而心失所养，心气更虚。肾为先天之本，脾为后天之本，脾肾两虚则患者先天及后天皆有不足，影响病情而增添患者负面情绪。《管子·内业》曰:“忧郁成疾，痰困乃死”，中医认为“情志致病”，情志因素又可反过来加重病情。已有多项临床研究发现服用中药可减轻使用糖皮质激素的SLE患者的情绪障碍，提升患者的生活质量[18-19,30-31,36]。

此外，中医认为“善医者先医其心”，中医健康教育不仅可增加SLE患者的健康知识，也可减少对疾病的恐惧，增强自信及战胜疾病的信心，缓解情绪障碍。贾曼等[37]将93例使用糖皮质激素及环磷酰胺等治疗药物的SLE患者分为对症治疗护理的对照组46人，及在此基础上加予中医护理干预的观察组47人，观察后发现观察组情绪障碍少于对照组(P<0.05)。周淑娟等[38]发现对SLE患者实施中医“三因制宜”健康教育，可提升患者的精神健康。袁利玲等[39]对SLE女性患者使用中医综合护理干预后发现可改善患者自我形象紊乱，缓解负面情绪，提升主观幸福感。

4 结语

综上所述，多项临床研究证实中医药治疗可缓解SLE患者证候，改善SLE患者的SLEDAI评分及改善补体、免疫球蛋白等实验室指标。此外，中医药干预可减轻使用糖皮质激素的SLE患者感染、骨质疏松及情绪障碍等不良反应。陈湘君教授始终以“扶正治痹”的原则治疗风湿病，强调“治病必求于本”[40]。中医“整体观”及“治未病”理念对SLE患者可以扶助正气，稳定病情，防止反跳，加快激素撤减，提升SLE患者的生活质量，发挥其独特的优势。但是，中医药治疗SLE的许多机制尚不清晰，复方成分尚未明确，仍需要进行更深入规范的研究。