非酒精性脂肪性肝病的非药物治疗

梁东亮 戈宏焱② 吴蓝蓝 王欢③

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）一种单纯的脂肪变性，无过度饮酒史，无明显的坏死性炎症损伤，呈活动性病变，伴肝细胞损伤、凋亡、细胞死亡和炎症改变。它包括非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝细 胞 癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1]。 全 球慢性肝病的主要病因之一为NAFLD[2]。据统计，约25%的成年人患有NAFLD[3]。本病在西方国家较为常见，尤其以中东地区和南美洲为主，在中国富裕地区NAFLD发病率处于中上水平（＞25%）[4]。NAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现，随着肥胖、T2DM和代谢综合征的流行，NAFLD呈比例上升。目前尚无公认的NAFLD的特效性药物治疗，鉴于此，非药物治疗已成为NAFLD的重要一部分，包括饮食、运动及减肥手术等综合措施。本文就近年来NAFLD的非药物治疗重点进行综述。

1 NAFLD的饮食治疗

1.1 地中海饮食（MD）

MD是欧洲国家的一种传统饮食模式。其特点是大量食用全麦、水果、豆类、蔬菜和鱼贝类，适量食用乳制品，少量食用肉类和家禽。油脂摄入以橄榄油为主。一项为期6周的交叉研究结果显示，坚持MD可以显著改善肝脂肪变性和降低胰岛素抵抗，这一益处与体重的减轻有关[5]。然而，目前尚不清楚NAFLD的进展是否可以通过短期饮食诱导的改善来长期延缓[5]。此外，坚持MD不仅改善体重、腰围、肝脏脂肪堆积、胰岛素抵抗、血液转氨酶（AST）水平、γ-谷氨酰转肽酶、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）等临床参数，也积极影响炎症生物标记物如黏附分子、细胞因子等[6]。值得注意的是，该饮食结构可能与地中海地区有关，是否适合全面推广，尤其在我国施行，还有待深入研究。

1.2 得舒饮食（DASH）

DASH基础饮食以蔬菜、水果、全谷物、瘦肉、坚果和低脂乳制品为主，从各种食物中摄取钾、钙和镁，强调低钠及低饱和脂肪摄入，限制高糖食物、饮料、红肉等，称之为控制高血压饮食。Hekmatdoost等[7]对新诊断NAFLD的102例患者和无NAFLD的204例普通人群进行病例对照研究，得出DASH显著降低了NAFLD患者体质量指数、TC、低密度脂蛋白（LDL）水平，这说明得舒饮食与NAFLD风险呈反比。这可能是由于NAFLD中的钙、镁等微量元素对NAFLD的有益作用。中国3 051名中老年人群调查显示，通过面对面访谈评估饮食数据和生活方式因素，然后计算DASH饮食评分，发现长期这种饮食与NAFLD低发病率独立相关，尤其是女性和无腹部肥胖的人群，这可能是由于女性人群更愿意采取健康饮食[8]。

1.3 素食疗法（VD）、弹性饮食（FD）

我国2 127名非吸烟者和1 273名不吸烟或习惯饮酒且没有乙型或丙型肝炎的素食者进行横断面调查，发现素食者的纤维化程度较非素食者低，用鱼或肉代替大豆可增加12%～13%脂肪肝发生的风险，用精制谷物、水果和果汁代替全谷类可增加3%～12%发病的风险[9]。而弹性饮食又称半素食饮食，日常进食主要是素食，偶有鱼或肉。一项大鼠实验得出，动物蛋白质（牛肉、鸡肉）优于大豆蛋白，它能更好地保持肠道细菌的组成均衡，并减少肠道细菌对宿主的炎症反应[10]。弹性饮食与素食疗法相比，以植物性食物摄入为主及动物蛋白源替代植物蛋白，更具有优势。且弹性疗法比较适合我国人的饮食习惯，因此，NAFLD患者首选的健康饮食模式之一是弹性疗法。

1.4 低碳水化合物饮食（LCD）

摄入富含果糖和蔗糖的软饮料，可以降低胰岛素敏感性，增加超重/肥胖患者的内脏脂肪体积和肝脂质堆积，继而推进NAFLD的发展。有研究表明，每天摄入少于3%的游离糖，坚持8周的饮食干预组的肝脏脂肪含量、AST水平与正常饮食组对比明显下降，这说明果糖的摄入与NAFLD肝脏脂肪变性和肝脏血清学指标的减低呈负相关[11]。另有研究表明，长期摄入可溶性纤维可增加对NAFLD胰岛素敏感性，可溶性纤维包括燕麦在内可以降低血液和肝脏中的TC水平，从而降低NAFLD发生率的风险[12]。鉴于此，推广低碳水化合物的食谱是必不可缺的饮食疗法之一。

1.5 多不饱和脂肪酸（PUFA）

PUFA是一类直链脂肪酸，分为ω-3和ω-6PUFA。二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）是两种重要的ω-3多不饱和脂肪酸。ω-3PUFA在NAFLD发病中起重要作用，ω-6PUFA会引起炎症反应的高表达，故不推荐NAFLD饮食食谱中。建议食用海鱼、绿叶蔬菜、菜籽油和亚麻仁。一项随机对照研究表明，与对照组相比，摄入18个月（4 g/d）EPA和DHA饮食后，可以减少肝脏脂肪含量3.64%[13]。近年来，许多研究证明，ω-3PUFA水平越高，对NAFLD患者越有益，它可以降低患者肝脂质含量、血糖、转氨酶水平和TG，并改善胰岛素抵抗[14]。但Sanyal等[15]研究表明，使用ω-3PUFA饮食干预没有改善肝脏炎症、AST水平和纤维化程度。ω-3PUFA饮食是否有利于NAFLD患者还有待进一步研究。

1.6 蛋白质饮食（PD）

摄入高蛋白饮食有助于减轻体质量，改善胰岛素抵抗，并降低这类饮食在肝细胞脂质代谢中的不良影响。研究发现，短期摄入低能量的大豆蛋白饮食，可降低ALT和体内脂肪沉积，并帮助肥胖患者减重，对NAFLD有积极作用[16]。虽然摄入蛋白质可以减轻肥胖和心血管疾病风险，但是长期摄入过多的大豆蛋白可导致肾功能障碍和肾性高血压[17]。适量蛋白质饮食（15%的能量来自蛋白质）没有副作用，并像高蛋白饮食一样有助于降低体脂含量，且肾损伤等副作用相对降低。因此，摄入适量蛋白质饮食有益于NAFLD患者。

1.7 高膳食纤维饮食（HFD）

HFD对于NAFLD健康饮食至关重要。Krawczyk等[18]发现饮食中增加膳食纤维可以改善肠道通透性，从而降低肝脏AST水平及肝脂肪变性程度，满足患者减轻体质量的要求。长期坚持这种饮食有利于改善肠道菌群和心脑血管疾病，且高膳食纤维主要来自水果、蔬菜和谷类等。HFD比较符合中国人饮食习惯的膳食模式[18]。Chen等[19]研究表明，高膳食纤维可延缓胃排空时间，降低食欲来控制肥胖。

2 NAFLD的运动治疗

2.1 有氧运动

有氧运动对各种组织中的脂肪分解进行激活，上调过氧化物酶，激活受体γ途径，改变脂肪因子水平，从而来改善NAFLD[20]。一些研究已经证明，对于NAFLD患者，无论降低肝脏生化指标，还是改善肝脂肪质量方面，快走和慢跑的作用没有显著差异[21]。有氧运动时间（≥30 min，但不宜超过 1 h）、运动频率（≥5次/周）和运动时心率（达到最大心率50%～70%）等方面应遵循“3-5-7原则”。Zhang等[21]研究了中国220例NAFLD患者不同有氧运动强度的效果，在6、12个月后，试验组肝脏对运动的适应是肝脂肪含量的下降，但各组的肝脂肪含量下降水平没有显著差异。因此，这一研究支持了中等强度运动可以促进NAFLD体质量的减低。此外，这种运动方式对于无法耐受高强度锻炼的患者是一个好的策略。

2.2 抗阻运动

抗阻运动通过引起Ⅱ型肌纤维肥大，改变肌细胞因子水平，激活葡萄糖转运体4（GLUT4）来改善NAFLD[20]。抗阻运动是肌肉利用无氧代谢超负荷，其强度和能量消耗明显低于有氧运动，对于锻炼者来说疲惫感减少，具有良好的依从性[20]。研究表明，对于心肺功能不佳或不能耐受或不能参加有氧运动的NAFLD患者，阻力运动可能比有氧运动更可行[20]。坚持每周2～3次轻或中度抵抗运动，可以增加力量、张力、肌肉质量和/或肌肉耐力，也能有效改善NAFLD患者的代谢状态。在营养状态良好的条件下，提倡NAFLD，甚至肝硬化阶段的患者都应主张适量运动。

2.3 运动时间及强度

有研究证实，每周进行中度到剧烈运动超过250 min的患者比每周进行中度到剧烈运动少于250 min的患者改善肝脂肪变性的情况明显要少[22]。一项随机试验评估了8周各种强度的有氧运动对肝脏脂肪水平的作用，发现每周3 d，每次45 min的低强度运动，也可以降低肝脏和内脏脂肪占比，另有发现，不同强度的运动带来的效果也不相同[23]。此外，一项对中国人群的研究证明，在男性人群中，NAFLD低风险率与中等强度（每周＞684代谢当量）和高强度运动（每周＞960代谢当量）有密切关联；但不同强度的体力活动对于女性NAFLD患者来说无作用[24]。因此，研究面临的挑战之一就是性别是否影响疗效。

3 NAFLD的减肥手术治疗

目前治疗NAFLD的可靠手段就是代谢手术，它通过胃束带术（AGB）缩小胃容量，从而限制食物的摄入。强有力的证据表明，在减轻体重、血脂异常、肥胖相关疾病的病死率、对糖脂代谢紊乱和肝纤维化在内的组织学方面取得了最好的效果，并降低约70%肝硬化发生的风险[25]。此外，NAFLD肥胖患者可以进行减肥手术，其围手术期并发症的发生率相对较低。对于严重、病态和其他复杂性肥胖患者，减肥手术应该被考虑作为一种治疗选择[26]。然而，还需更多的临床应用来证明该手术对NAFLD治疗效果。

4 小结与展望

NAFLD正成为严重的全球健康问题，是一种快速增长的慢性肝病病因，反映了肥胖和代谢综合征发病率的上升。如果不及时治疗，NAFLD进展为不可逆的恶性肝脏疾病。因此，需要一种有效的多种治疗方案来干预NAFLD的发展，包括饮食控制、运动锻炼、手术等。合理饮食与肝脏和心脑血管疾病发生率有关，它可以有效控制代谢紊乱。但由于运动疗法的个性化，运动处方的设计和制定，细化运动强度和运动持续时间等仍需进一步研究探讨[23]。然而，目前在NAFLD的治疗方面仍存在很多有待进一步研究的问题，其中包括国内外就NAFLD患者饮食方案尚未达成共识，没有足够的证据表明有利于NAFLD患者的最佳运动量，另外如何改善NAFLD患者减肥手术的最佳方式、长期疗效和安全性方面，知之甚少。因此，非药物治疗NAFLD患者的临床研究负重致远。