益生元/益生菌制剂治疗儿童功能性便秘的研究进展

杨寅卓 张 艳 陈 丽

甘肃中医药大学公共卫生学院，甘肃兰州 730000

便秘是目前常见的胃肠型疾病之一，影响着10%～15%的人口，给人们的生活带来了很大的困扰[1]。根据病因可以将便秘分为两类，分别是器质性便秘（organic constipation，OC）和功能性便秘（functional constipation，FC）。其中，FC是临床上常见的胃肠型疾病。按照罗马Ⅳ型标准又可将其分为四个亚型：①功能性便秘；②伴有便秘的肠易激综合征；③阿片类药物诱导的便秘；④功能性排便障碍，包括排便推进不足和协同排便障碍[2]。

儿童健康是关乎一个国家国民生计的大问题。研究显示，我国FC的患病率为4%～6%，在我国城市儿童中的平均患病率约为12.8%[3]。由于居民生活水平的提高，儿童的膳食结构发生了很大的改变，高脂肪食品的摄入比例逐渐增加和膳食纤维的摄入比例逐渐减少，进一步导致了儿童便秘比例的升高。有关研究还表明，这些儿童时期便秘者有近一半会一直持续到成年，这严重的影响了他们的学习和生活，并且对健康造成了很大的困扰[4-5]。目前，FC的病因和发病机制在临床研究中还尚未定论，对于FC的治疗方案也没有统一的认识。但是已有研究表明FC与肠道菌群紊乱有一定的相关性，通过应用益生元/益生菌这类微生物制剂改善肠道菌群，从而治疗FC的疗法也广泛应用到了临床治疗之中。但是目前关于此类研究大多数都是针对成年人，在儿童方面的研究并不是很多。因此，本文从肠道菌群与FC的关系，益生元/益生菌制剂对于FC的作用机制的研究出发，进一步对这些微生物制剂治疗儿童FC疗效的研究进展做一综述。

1 肠道菌群与FC的关系

1.1 人体正常肠道菌群

在人体中，胃肠道可以比作一个巨大的微生物生态系统，它包含了数万亿的细菌。据研究调查显示，人类粪便微生物宏观基因组的综合目录已确定了990万个基因组[6]。数十亿年间哺乳动物和微生物之间的相互进化、相互依赖，导致肠道微生物与机体早已形成密不可分的关系。人体正常的肠道菌群可以分为有益菌、中性菌和有害菌，在正常情况下各类菌种保持着一定的动态平衡。它们不仅可以作为宿主的生物屏障阻碍致病微生物对机体的侵害，其本身及其代谢产物也可以参与机体的生理活动，在维生素、微量元素的吸收代谢中起着重要作用[7-8]，因此肠道菌群也被称作“被遗忘的器官”。

1.2 FC患者的肠道菌群

正常人群的肠道菌群一般保持着动态平衡的状态，肠道菌群失调后会对人体的健康造成诸多的不利影响，如造成肥胖、糖尿病和胃肠道疾病等慢性疾病[9]。已有研究表明，FC患者的肠道菌群分布与正常人群相比有明显的差异，主要表现在常见有益菌（双歧杆菌、乳酸菌等）数量减少和潜在致病菌（产气荚膜梭菌、肠球菌、肠杆菌等）数量增多[10]。林菲菲等[11]的研究选取了80例儿童FC患儿作为研究组，30例健康儿童作为对照组，比较两组肠道菌群的差异，结果显示研究组患儿肠道内的乳杆菌和双歧杆菌数量明显少于对照组，对照组儿童的大肠埃希菌数量明显多于研究组，同时重度组患儿的乳杆菌和双歧杆菌数量也明显少于对照组。Khalif等[12]通过对57例FC患者的粪便菌群分析，发现患者的双歧杆菌和乳酸杆菌浓度显著降低，而潜在致病细菌和真菌的浓度则有所增高。这些研究都显示出了FC患者的肠道菌群与健康人群有差别，肠道菌群的改变和FC也存在一定的相关性。

2 益生元/益生菌制剂治疗FC的机制

2.1 益生元

益生元是一类无法被宿主机体吸收，但却能选择性的促进肠道有益菌增殖代谢并改善宿主健康的有机物质，包括菊粉、乳果糖、螺旋藻等。目前，在治疗FC的过程中主要运用乳果糖作为渗透性缓泻剂发挥作用，除了其高渗的特点，它的代谢产物短链脂肪酸还可以降低肠道pH，增加肠道内渗透压，从而使肠道内的含水量增加，降低粪便硬度，从而缓解排便障碍[13]。有相关研究运用乳果糖治疗成年FC和小儿FC，结果都显示出了乳果糖能够很好的改善便秘症状，提高患者生活质量[14-15]。另外还有研究表明，乳果糖能够发挥其益生元效应，调节FC患者的肠道菌群，增加有益菌的数量，通过改善脑-肠轴的异常，从而缓解患者便秘的症状[16]。

2.2 益生菌

益生菌是一类活的非致病微生物，它可以改善机体微生态平衡，尤其是胃肠道内的微生态环境。而益生菌制剂则是由对机体有益的非致病微生物制成的一类制剂，有调节机体微生态平衡，促进机体健康的作用[17]。目前在临床上，益生菌制剂凭借其安全高效的特点，被广泛的运用于FC的治疗。对益生菌治疗FC可能存在的作用机制，本文将从以下三个方面进行探讨。

2.2.1 益生菌直接改变肠道菌群 已有大量研究表明[10-12]，FC患者的肠道菌群与正常人群的肠道菌群存在明显差异。对FC患者应用益生菌制剂治疗，能够直接补充其肠道有益菌的数量，改善FC患者肠道菌群失调的问题。一项研究显示[18]，在16S-rRNA数据分析下慢性FC患者肠道菌群中Prevotella9菌属的丰度低于正常人群，而Escherichia-Shigella菌属的丰度则高于正常人群。在应用益生菌制剂治疗一段时间后，慢性FC患者的Prevotella9菌属丰度有所增长，Escherichia-Shigella菌属丰度也出现显著的降低。

2.2.2 益生菌代谢产物作用 益生菌可通过代谢产生短链脂肪酸、胆汁酸等多种有机酸，各种有机酸作用于肠壁来降低肠道内pH，并调节胃肠蠕动和胃肠功能[19]。其中双歧杆菌能够分解肠道内寡糖，产生丁酸、乙酸、丙酸等有机酸，改善肠道蠕动，减少排便时间。此外双歧杆菌还可以产生大量的挥发性脂肪酸，抑制需氧性有害菌的过度增殖，从而调节肠道菌群的平衡[20]。乳酸菌可以发酵肠道内的碳水化合物产生大量乳酸。有研究显示[21]，乳酸与人体健康有着密切的联系，它与双歧杆菌对肠道菌群改善作用类似，都可以促进有益菌增殖，减少有害菌的生长。

2.2.3 益生菌对脑-肠轴作用 目前有研究显示，胃肠道、肠道神经系统和中枢神经系统之间存在双向相互作用[22]。肠道菌群与神经肽和胃肠激素的产生有关。其中，5-羟色胺和血管活性肠肽与肠道菌群关系密切，前者可以收缩胃肠道平滑肌，后者在胃肠道中起舒张平滑肌的作用。一项研究显示[23]，产芽孢梭菌能够在肠道中促进嗜铬细胞分泌5-羟色胺，从而促进肠道蠕动。也有动物实验表明[24]，双歧杆菌可以诱导大鼠的神经递质多巴胺和5-羟色胺的水平升高。而FC患者在接受益生菌治疗后，5-羟色胺的分泌增多，肠道动力也得到了改善[25]。

3 益生元/益生菌制剂治疗儿童FC的疗效

如前所述，肠道菌群紊乱与FC患病存在着密不可分的关系。因此，研究改善肠道菌群从而治疗FC的方法尤为重要。现今已有大量研究表明，应用益生元/益生菌制剂治疗儿童FC能够较好的改善患儿的肠道菌群，缓解便秘的症状。对益生元/益生菌制剂的疗效，本文将从以下两方面进行探讨。

3.1 益生元制剂治疗儿童FC的疗效

在国外一项系统评价与meta分析的研究中[26]，短链β-果糖补充剂能够显著改善排便频率，从而对胃肠道功能产生积极的作用。Closa-Monasterolo等[27]在2～5岁的FC患儿中评价菊粉类果糖的治疗效果，结果显示与对照组相比观察组患儿的大便软化率明显更高。在国内的研究中，罗真东等[28]运用小麦纤维素联合乳果糖治疗儿童FC，将107名FC患儿随机分为实验组和对照组，观察两组便秘症状评分与不良反应的差异。结果显示两组患儿在便秘症状评分上具有明显差异，但在不良反应的发生情况上两组的差异却并不明显。王红等[29]在评价乳果糖口服液治疗儿童FC临床疗效的研究中，也有相同的结果。

3.2 益生菌制剂治疗儿童FC的疗效

在冯南南[30]的研究中，将92例儿童FC患儿随机分成甲乙两组，给甲组患儿采取益生菌制剂联合乳果糖的治疗方案，从而探索益生元/益生菌制剂治疗儿童FC的疗效。结果显示，甲组患儿相对于乙组排便时间更少，并且在停药四周后甲组的复发率明显低于乙组。邓孝智等[31]将FC患儿分为治疗组和对照组，分别给予双歧杆菌三联活菌联合乳果糖和乳果糖口服液治疗，结果治疗组的总有效率显著高于对照组，且治疗组的复发率也低于对照组。季施燕等[32]为探讨罗伊氏乳杆菌辅助治疗儿童FC的疗效与安全性，以FC患儿为研究对象开展了一项多中心的试验研究。经过分组治疗并随访一段时间后，结果显示观察组患儿的治疗有效率明显高于对照组和低剂量组，同时观察组患儿在粪便性状评分、排便困难评分及复发率等多项指标均低于对照组和低剂量组，这也证明了益生菌制剂在治疗儿童FC时疗效较好，安全性较高的特点。李豪等[33]针对双歧杆菌三联活菌治疗儿童FC的临床疗效纳入9篇前瞻性研究做了一项meta分析，结果显示双歧杆菌三联活菌与常规治疗药物联用可以明显提高儿童FC的总体疗效，并且能够有效的降低复发率。

虽然以上研究均显示出益生元/益生菌制剂对于治疗儿童FC具有很好的疗效，但关于此类制剂疗效的争议仍然存在。王俊丽等[34]的meta分析显示，益生菌制剂应用于FC患儿的治疗并没有明显改善大便频次、大便时长、泻药频次等便秘的症状，并且益生菌制剂对于FC患儿没有明显的治疗效果。同年王小蕾等[35]的meta分析研究也显示出了同样的观点。这些研究之间的争议都体现出了目前益生元/益生菌制剂虽应用于临床治疗儿童FC，并取得了一定的疗效，但尚未有确切的定论去证明益生元/益生菌制剂在治疗儿童FC中是否真正可靠。因此，关于应用益生元/益生菌制剂治疗儿童FC的疗效还需进一步的研究。

4 结语

儿童FC作为现阶段影响儿童健康的重大问题之一，应该得到社会的重视。综合本文发现，肠道菌群与儿童FC有着很密切的关系。因此应用益生元/益生菌制剂改善肠道菌群，治疗FC是很有必要的。尽管这一疗法在临床疗效方面还存在一定争议，但这可能是由于现如今大量研究都只是关注成人和老年人群体，而关于儿童方面的研究还不够充足。所以导致有些meta分析的研究显示益生元/益生菌制剂在治疗儿童FC并没有明显的效果。基于此，临床研究更应重视儿童FC的问题，仍需开展大量的试验研究进一步论证这一疗法是否真正可靠。