慢性肾脏病菌群失调与肌少症的关系研究进展

张 欢,王精文,刘 锋

(吉林大学中日联谊医院 肾病内科,吉林 长春130033)

肌少症是一种随着年龄的增加而发展的慢性疾病，其特点是肌肉质量、力量和功能下降。肌少症普遍发生在慢性肾脏疾病(CKD)患者中，与发病率和死亡率的增加有关，也与心血管并发症有关[1]。目前认为慢性肾病存在菌群紊乱并与肌少症密切相关。本文对慢性肾脏病菌群失调与肌少症的关系进行综述，并为改善慢性肾脏病肌少症提供可参考的治疗策略。

1 慢性肾脏病与肌少症

肌少症是一种随着年龄的增加而发展的慢性疾病，其特点是肌肉质量、力量和功能下降。肌少症是慢性肾脏疾病(CKD)患者较为常见的并发症[2]。随着肾功能的逐渐下降，CKD患者的骨骼肌萎缩程度也逐渐增加。非透析患者发生肌少症的概率约为5%，透析患者明显高于非透析患者，约为13.0%～23%[3],这可能与透析患者可能需要更多的蛋白质消耗[4]，使透析患者处于一种能量消耗状态。另外随着慢性肾脏病的进展，男性比女性更容易患肌少症[5]。慢性肾脏病发生肌少症与很多因素相关，其中包括：毒素的堆积、慢性炎症、胰岛素抵抗、营养不良、维生素D缺乏、氧化应激等。肌少症与慢性肾脏病相互影响，因此骨骼肌代谢情况已经成为慢性肾脏病预后的一项重要指标。

2 慢性肾脏病与菌群失调

人体中有一个种类繁多的微生物群落，我们的皮肤、肠道、口腔等多部位都存在大量的微生物，它们与宿主之间存在互惠关系，也称为共生关系[6]。有研究证实肠道微生物与多种疾病相关，其中包括癌症、糖尿病、炎性肠病(IBD)、哮喘、心血管疾病(CVD)、肾脏疾病等[7]。肠道菌群失调是慢性肾脏病进展的危险因素之一。在慢性肾脏病患者中存在菌群紊乱，且失活的肠道菌群明显增加。CKD患者因贫血、免疫力低下以及离子的代谢紊乱，长期使用铁剂、抗生素等，这些可间接破坏肠道微生物的组成。尿素在肠腔分解后产生大量的氨可改变肠道的微环境及微生物组成，从而改变肠道菌群结构[8]。目前已知的肠源性尿毒症毒素包括吲哚硫酸盐，对甲苯磺基硫酸盐、吲哚-3乙酸、三甲胺N-氧化物(TMAO)等[9]。另外菌群失调又会导致肠道屏障受损，通透性增加，细菌代谢产物跨肠道屏障易位[10]，肠源性尿毒症毒素、肠道微生物的代谢产物进入循环引起了免疫发应导致全身性炎症的发生[11-12]。主要的炎症因子为：IL-6、hsCRP、肿瘤坏死因子-α(TNF-a)、IL-1β。有研究表明：血液透析患者比非透析患者存在更高的炎症状态和尿毒症毒素[13]。因此肠道菌群的失调越来越被人们重视，调节肠道菌群从某种角度可延缓慢性肾脏病的进展并减少并发症的发生。

3 慢性肾脏病菌群失调导致肌少症的机制

有研究发现慢性肾脏病的肠道微生物可影响骨骼肌的代谢，随着CKD的进展，肌少症作为并发症也随之加重。研究发现，把正常饲养小鼠的盲肠内容物移植到无微生物群的小鼠体内，结果发现胰岛素敏感性和葡萄糖耐量降低。葡萄糖代谢的主要场所是骨骼肌，表明微生物对肌肉代谢有一定的影响[1]。回顾以往的研究，主要从以下几个方面阐述慢性肾脏病菌群失调与肌少症的关系。

3.1 炎症细胞因子的增加

当慢性肾脏病肠道菌群紊乱，某些细菌代谢产物如脂多糖、肽聚糖也随之增加，随后进入循环系统，激活肠粘膜免疫系统从而促进炎症因子的产生，如白细胞介素6(IL-6)、干扰素和肿瘤坏死因子、hsCRP、IL-1β[14]。其中IL-6和hsCRP水平升高与肌肉质量和强度下降有关，且随着其指标的升高，其患肌少症的风险也相对升高。炎症因子水平升高，会促进肌肉蛋白分解和氮丢失增加，进而导致肌少症的发生率增加[15]。肿瘤坏死因子通过与蛋白激酶 B /哺乳动物雷帕霉素靶蛋(mTOR)途径的相关受体结合，从而激活核因子κB (nuclear factor κB,NF-κB)，诱导UPS 激活加速骨骼肌蛋白水解。

3.2 营养不良

CKD患者由于菌群失调，营养吸收较少，吸收与摄入的蛋白质均减少。骨骼肌是蛋白质的重要存储器官，故会引起肌纤维及肌质蛋白合成减少，从而导致肌肉质量及力量明显下降。此外营养不良促使CKD病人炎症及代谢性酸中毒的发生，激活骨骼肌的氨基氧化和激活泛素-蛋白酶系统(ubiquitin-proteasomesystem，UPS),促进肌细胞的凋亡，使肌少症的发病率增加。

3.3 胰岛素抵抗

慢性肾脏病患者基本都存在胰岛素抵抗，胰岛素具有抑制肌肉中蛋白质分解代谢的作用，骨骼肌是葡萄糖的重要储存器官。因此慢性肾脏病菌群失调引起的骨骼肌分解代谢异常最重要的原因之一为胰岛素抵抗。CKD中菌群失调所致的代谢变化主要通过抑制IRS-1和PI3K磷酸化阻断IGF-1/胰岛素/PI3K/Akt信号通路达到胰岛素抵抗，受阻的信号通路下游的Akt磷酸化水平随之降低并下调mTOR，从而加速去磷酸化FoxO合成，使蛋白质分解增加[8]。

3.4 肠源性尿毒症毒素

某些肠道细菌可以产生尿毒症毒素，这些毒素被吸收到血液中，通常经肾脏代谢。肠道中某些蛋白质经肠道微生物的发酵会产生不同的代谢物，如吲哚硫酸盐(IS)、对甲苯磺基硫酸盐。研究表明IS可以通过促进C2C12细胞中活性氧(ROS)的产生，也可以诱导CKD模型小鼠肌肉氧化应激而导致运动能力下降，从而促进肌少症的发生[16]。肌生成抑制素是肌肉生长的负调节因子，可使其特异性受体ActRIIB结合后降低Akt磷酸化，从而抑制肌肉组织蛋白质合成的作用[17]。另外IS也可通过诱导氧化应激介导的肌生成抑制素和atrogin-1的表达，加速CKD相关的骨骼肌萎缩的发展[18]。

4 CKD-菌群紊乱-肌少症治疗策略

4.1 益生元与益生菌

益生菌是指定植在胃肠道环境中对人体健康有益的活微生物。益生元是指在人体内诱导有益微生物生长和/或活动的不可消化的食物成分[19]。益生元包括菊糖、低聚果糖、半乳糖低聚糖、低聚木糖等[20]。有研究表明益生菌可以减轻CKD炎症、保护肠道屏障、降低血清尿素氮水平并延缓CKD的进展。还可以增加有益菌双歧杆菌和乳杆菌的数量。

4.2 口腔吸附剂

AST-120是一种新型的口腔吸附剂。应用AST-120可部分恢复CKD大鼠上皮紧密连接蛋白，降低血浆内毒素、氧化应激和炎症标志物[21]。 在另一项研究中，AST-120通过减少TGF-beta1、TIMP-1等基因表达，降低了血清中吲哚酚硫酸盐的水平[22]，从而延缓CKD的进展及骨骼肌的萎缩。

4.3 粪菌移植

肠道菌群移植是将含有正常菌群结构的人体的粪便，移植入受体患者肠道[23]。有研究表明：菌群移植可恢复复发性梭菌难治性感染患者被破坏的微生物群，从而达到治疗效果[24]。目前也逐渐被人们接受并认为是一项安全的干预措施。

4.4 补充维生素D制剂

CKD患者常伴有活性维生素D的缺乏，有研究表明，补充维生素D，可降低CKD患者的IL-6和CRP水平，进而改善肌肉强度与力量。也有研究表明补充活性维生素D制剂通过改善透析患者血清25羟维生素D水平，从而改善骨骼肌的萎缩[25]。

4.5 其他

某些精油如：薰衣草、藏茴香、柑橘等可通过抑制细菌的生长，减轻肠道内炎症反应，改善蛋白质代谢，减少CKD患者肌少症的发生[8]。另外某些中药以及中药提取物也可以调节肠道菌群，减少毒素的蓄积，延缓肾脏病的进展并减少并发症的发生[26]。

CKD诱导菌群失调引起骨骼肌代谢紊乱。肠源性代谢毒素的释放和转移激活了肠道的免疫系统促进炎症细胞因子的释放，并损害肠道屏障，加重CKD的进展及并发症的发生。