PD-1和PD-L1抑制剂治疗肺癌及其不良反应的研究现状及进展

王 奎 张宏毅 王泽权 庞 瑶 吴 鹏 朱自江

1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；2.甘肃省人民医院胸外二科，甘肃兰州730000

肺癌居中国城市癌症死亡率首位，主因其早期没有明显症状，就诊时多数已处于晚期。肺癌按传统标准分类，小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占20%，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占80%；后者以腺癌、鳞状细胞癌为主[1]。肺癌常见治疗方法包括手术、化学药物和放射治疗，其中以前两者为主。近年来，随着人们对肿瘤进展机制的深入研究，发现免疫逃逸在其中起着重要作用，所以抗肿瘤免疫治疗研究进入高峰阶段。通过免疫检查点发挥作用的药物已显示出改善肺癌患者疗效的潜力[2]。现临床中应用较广的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）主要有两类，一类是程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂，一类是程序性死亡因子配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂；前者主要有Nivolumab和Pembrolizumab 两种药物，后者主要是Atezolizumab 和Durvalumab 两种药物[2]。但随着接受免疫治疗患者临床数据的增加，免疫治疗的不良反应逐渐显露，因此对不良反应的诊断、管理以及如何减少不良反应同样值得关注。本文就肺癌免疫治疗中PD-1/PD-L1 抑制剂的应用现状及出现的不良反应加以总结和分析。

1 PD-1/PD-L1抑制剂

1.1 PD-1/PD-L1抑制剂作用机制

活化的CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、自然杀伤T 细胞等多种细胞都可以表达PD-1[3]，其中在抗肿瘤免疫应答中发挥主要作用的细胞为CD8+T 细胞[4]；PD-L1 是PD-1 的配体，存在于T 细胞、肿瘤细胞等细胞中[5]。在健康人体中，PD-1/PD-L1 通路是人体免疫调节作用中重要的一环；当人体患肿瘤时，肿瘤细胞上的PD-L1 处于高表达状态，与CD8+T 细胞上的PD-1 相结合，传递出抑制性调节信息，抑制CD8+T 细胞的细胞活性，使相应的细胞凋亡或引起免疫调节功能失效，从而导致机体免疫系统无法有效监测和杀死肿瘤细胞；此外，T 细胞的分化还受到PD-1/PD-L1 通路的影响，使T 细胞向调节性T 细胞和衰竭T 细胞分化，导致T 细胞抗肿瘤作用减弱，当PD-1 和PD-L1 的结合被它们的抑制剂阻断时，相应的负性调节信息被阻断，T 细胞则恢复免疫监测和杀伤作用[6]。

1.2 PD-1/PD-L1抑制剂的应用

1.2.1 Pembrolizumab Pembrolizumab 最开始被应用于黑色素瘤患者的治疗。但近年其治疗肺癌的潜力被人们发现。2015年，基于KEYNOTE-001研究结果，FDA 批准Pembrolizumab 二线治疗晚期NSCLC[7]；2016年，基于KEYNOTE-024 研究结果，FDA 批准Pembrolizumab 单药一线治疗PD-L1 高表达（TPS ≥50%）的晚期NSCLC[8]；2017年，FDA批准Pembrolizumab 联合化疗（卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇）一线治疗晚期非鳞NSCLC[9]；2018年，KEYNOTE-047 研究表明，使用Pembrolizumab 联合化疗（卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇）方案治疗肺鳞癌患者时，无论患者的PD-L1 表达状态如何，其无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）都得到延长[10]；同年，FDA 批准Pembrolizumab 联合化疗用于治疗晚期肺鳞癌[11]。综上，现Pembrolizumab 单药或联合化疗可用于一线治疗肺癌。

1.2.2 Nivolumab Nivolumab 是另一种针对PD-1的抗体。2015年，基于CheckMate057 研究结果，FDA 批准Nivolumab 二线治疗晚期非鳞NSCLC[12]；同年，基于CheckMate017 研究结果，FDA 批准Nivolumab二线治疗晚期肺鳞癌[13]。CheckMate026 研究针对PD-L1 阳性（TPS ≥1%）Ⅳ期或复发性NSCLC，实施了Nivolumab 和铂类化疗两组药物一线治疗肺癌患者的疗效比较，结果显示，给予Nivolumab 药物一线治疗组中PD-L1 表达状态阳性（TPS ≥1%）的患者未能延长PFS 和OS（PFS：4.2 个月vs.5.9 个月，HR=1.15，95%CI：0.91～1.45，P=0.25；OS：14.4 个月vs.13.2 个月，HR=1.02，95%CI：0.80～1.30）[14-15]。综上，Nivolumab单药可用于二线治疗晚期NSCLC，而一线治疗现尚无明确研究证实其疗效。

1.2.3 Atezolizumab 2016年，Atezolizumab 被FDA 批准二线治疗晚期NSCLC[11]，是第一个抗PD-L1 的ICIs[16]；2018年，IMPOWER131 研究结果显示，无论晚期肺癌患者PD-L1 表达情况如何，予以Atezolizumab 联合化疗一线治疗方案，可以延长患者的PFS，但OS 的结果还未达到终点[17]。

1.2.4 Durvalumab Durvalumab 作为PD-L1 的抑制剂，能够与PD-1 竞争和PD-L1 的结合，从而间接起到监测和杀伤肿瘤细胞的作用[18-19]。PACIFIC研究结果显示，对于局部晚期不能够手术治疗的NSCLC，经过化学治疗后再予以Durvalumab 进行维持治疗，能够延长该类患者的PFS；因此，2018年，Durvalumab 被FDA 批准用于治疗局部不可切除的Ⅲ期NSCLC[20]。

1.2.5 PD-1/PD-L1 抑制剂在SCLC 中的应用SCLC 患者对化学治疗敏感，但根据临床结果回馈分析，小细胞肺癌患者的耐药性也在逐渐增加，好在免疫治疗在SCLC 中应用的研究也有新的突破。基于CheckMate032 研究结果，FDA 指出，Nivolumab可用于三线治疗复发性SCLC[21-22]；Pembrolizumab单药二线治疗PD-L1 阳性（TPS ≥1%）的SCLC研究数据显示，患者生存获益更好[23]；此外，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）予以Pembrolizumab+化疗方案治疗的研究结果尚未达终点。2018年，IMPOWER133 的 研究显示，使 用Atezolizumab 联合化疗（依托泊苷+卡铂）一线方案治疗的患者，他们的生存时间能够得到一定程度的改善，因此，Atezolizumab 联合化疗（依托泊苷+卡铂）成为ESSCLC 一线治疗的新标准[24]。

2 ICIs治疗引起的不良反应

2.1 常见不良反应

刘艳霞等[25]研究结果显示，34例免疫治疗的晚期NSCLC 患者，22例发生1～2 级不良反应，占比61.71%，5例发生3～4 级不良反应，占比14.71%。Laurie 等[26]研究表明，接受免疫治疗患者，20%出现中至重度便秘、疲劳、疼痛、咳嗽、呼吸困难、皮疹、皮肤干燥和皮肤瘙痒、关节痛、肌痛和食欲下降；免疫治疗过程中患者最易出现疲劳、失眠和呼吸困难；与化学免疫组相比，免疫治疗组的患者更易出现腹痛和食欲下降，而化学免疫组更容易出现手臂或腿部肿胀。

2.2 重要器官的不良反应

2.2.1 免疫治疗相关性心肌炎 免疫治疗患者心肌炎的发生率极低，但是一旦发生就会严重影响患者的生活质量，甚至危及患者的生命。Maston等[27]报道了一例55 岁NSCLC 男性患者，在接受Nivolumab 单药治疗后死于活动性心肌炎。目前，PD-1/PD-L1 抑制剂治疗引起心肌炎的发生机制正在研究中，期待后续的研究结果。

2.2.2 免疫治疗相关性肺炎 相比于其他恶性肿瘤，肺炎在肺癌免疫治疗过程中的发生率更高。最近的一项研究表明，肺癌患者接受免疫治疗时，有既往胸部放疗史可能会增加肺炎的发生率[28]。同时，晚期肺癌自身引起的症状（如咳嗽、胸闷、气短、呼吸困难等）与肺炎的症状较难区分，因此如何早期诊断免疫治疗相关性肺炎也是一个新的挑战。

2.2.3 免疫治疗相关性肝炎 PD-1/PD-L1 抑制剂引起的肝脏不良反应主要表现为无症状的谷草转氨酶和谷丙转氨酶升高[29]。相关研究表明，抗PD-1 联合抗CTLA-4、抗PD-1 联合靶向治疗或者化疗都会增加肝脏不良反应的风险。因此，在使用PD-1/PD-L1 抑制剂治疗前、中、后都需要监测患者的肝功能，但同时需要排除其他引起肝脏损害的原因[30]。

3 免疫治疗相关不良反应的管理

免疫治疗通常只引起一些较常见且轻微的不良反应，但一旦发生重要脏器的不良反应则可能会严重威胁患者的生命，所以早期识别对诊断和管理不良反应，阻止某些病例的严重结果是非常重要的。结合临床数据分析，对于不良反应1 级患者，提供支持性管理；对于不良反应2 级患者，可以予以皮质类固醇治疗；诊断为不良反应3～4 级患者，需要住院治疗，必要时可中断免疫治疗[31]。同时，免疫治疗相关不良反应的发生可能是随着免疫治疗的进展而不断变化的，这就意味着会有不断的新挑战。

4 小结

随着免疫治疗研究的深入，PD-1/PD-L1 抑制剂已经逐步被更多医生运用于肺癌的治疗，其疗效也不断地被肯定，使更多患者看到了希望。但是它的不良反应也随着临床数据的反馈显露出来，如何规避、早期发现、有效管理不良反应值得思考。希望随着免疫治疗研究的不断发展进步，能使更多的肺癌患者从中获益。