甲状腺癌喉前淋巴结转移的影响因素及预测意义

田晨曦，师 帅，付言涛

(吉林大学中日联谊医院 甲状腺外科·吉林省外科转化医学重点实验室·吉林省甲状腺疾病防治工程实验室，吉林 长春130033)

近年来，甲状腺癌(TC)尤其分化型甲状腺癌(DTC) 发病呈快速增长趋势，根据2014年SEER数据库统计，全世界新发的甲状腺癌以平均每年5%的速度递增，已经跃居最常见恶性肿瘤行列。在我国甲状腺癌已经跃居女性恶性肿瘤发病率的第3位[1]。其中甲状腺乳头状癌(PTC) 是分化型甲状腺恶性肿瘤中最常见的一种类型,占甲状腺恶性肿瘤的80%以上，并且极易发生淋巴结转移，而且颈部淋巴结转移明显增加肿瘤的局部复发率，是影响PTC病人预后及复发的关键因素[2]。

文献报道[3]，PTC病人的淋巴结转移多发生在中央区，约占PTC病人淋巴结转移的60%。中央区上至甲状软骨、下界至胸腺、侧边界至颈动脉鞘内侧缘，包括气管前淋巴结、气管旁淋巴结、喉前淋巴结(DLN)。其中，DLN是甲状腺癌中常见的转移淋巴结之一，DLN阳性也是甲状腺癌预后不良的重要指标[4]，在甲状腺癌的诊断和治疗中具有重要预测及指导意义。但是目前关于DLN的研究不多，样本量较少，甲状腺癌手术中也常常容易忽视DLN的清扫，影响预后。对DLN进行合理的评估，制定恰当的手术方案，以期获得更好的治疗及预后效果。

1 DLN的命名来源及解剖界定

“Delphian”这个名字最初是由当时就读于哈佛大学的四年级医学生雷蒙德·兰德尔(Raymond B.Randall)提出来的，在他1948年出版的教科书中第一次出现这个术语，就像Delphi的神谕所预言的那样，淋巴结阳性是预示甲状腺癌或喉部肿瘤发展和预后的重要指标[4]。

DLN作为PTC转移的第一站淋巴结[5]，指位于甲状软骨下半部分、环甲膜和环状软骨之前的所有中线淋巴结，特别是位于环状软骨和甲状软骨之间甲状腺峡部上方筋膜内、环甲膜和环状软骨表面的一个或一组淋巴结，也被称为环状软骨前或环甲淋巴结，DLN通常有1枚，但也可能2枚、3枚或4枚聚集在一起，它与甲状腺锥状叶关系密切，有时可能被误认为甲状腺的椎状叶，难以用肉眼识别[6]。甲状腺中含丰富的淋巴管，DLN不仅接受来自会厌、杓会厌皱襞、声门下区的淋巴引流，还接受来自甲状腺的淋巴回流。甲状腺两个腺叶的上部、前部以及峡部淋巴液自甲状腺流出后大都先流入DLN，然后经气管前、甲状腺周围以及气管旁淋巴结，再进入颈部侧方淋巴结[7-8]。因此，DLN对PTC病人区域淋巴结转移有着较高的预测价值。对于DLN的研究可以在一定程度上指导甲状腺癌病人的治疗以及判断预后。

2 DLN的评估

在临床工作中，DLN的临床重要性及超声证据的重要性被严重低估，这一区域在典型的颈部超声检查中经常被忽视[9]，加之DLN直径较小，数目不定，体检及超声均不易检出。DLN有时在形态上与甲状腺锥状叶比较相似，并且DLN区域常常仅为一层脂肪组织覆盖，无淋巴结结构，更给DLN的检出增加了难度[10]。另外DLN主要依赖术中探查及病理学检测，对于甲状腺癌术中要常规切除喉前组织，行病理学检查。文献报道[11]，在甲状腺手术中应用淋巴结示踪剂可以明显提高淋巴结的检出率，方法主要有：①染料法(如亚甲蓝、纳米炭混悬液)、②放射性核素法、③联合应用染料和核素法，目前这些主要应用于前哨淋巴结的定位研究，其中纳米炭混悬注射液在淋巴结显像效果方面具有明显的优势，可显示出肉眼未观察到的淋巴结，示踪效果较为理想，现已成为外科医生的得力助手。

3 DLN转移相关报道

既往文献报道[12-17]中，PTC病人DLN检出率在25.8%-63.0%之间，转移率在12.4%-27.5%之间。数据之间差异较大，这可能与部分实验样本量较小以及不同的术者和指南对待是否行预防性中央区淋巴结清扫的不同态度有关，为获取更准确的数据需要进行更大样本量的前瞻性研究。

目前，手术是PTC的主要治疗手段，颈淋巴结清扫是PTC手术的重要部分，彻底地清扫转移淋巴结有利于术后精准分期、降低再手术率及再手术带来的风险，也为131I治疗创造条件；但术中淋巴结的清扫也会增加甲状旁腺和喉返神经损伤等各种并发症的发生率。目前对于PTC病人是否行预防性中央组淋巴结清扫尚无统一定论。2015年美国甲状腺协会成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌管理指南[18]中没有提出要对淋巴结转移阴性的病人行常规中央组淋巴结清扫术或其他特殊处理。而我国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南[3]提出对PTC病人在术中在有效保留甲状旁腺和喉返神经情况下，行病灶同侧中央区淋巴结清扫术；本中心对于甲状腺癌中央区常规清扫DLN并单独送检行病理学检查，期望获得大样本临床数据，对DLN临床意义的准确评估提供循证医学证据。

此外，纳米炭等示踪剂的应用对DLN的检出率有明显影响，本中心对甲状腺癌病人并未常规应用纳米炭。也有文献报道[9]DLN存在与最近发生的甲状腺炎显著相关，但没有发现解剖学或功能上的原因，或许可以被视为自身免疫性甲状腺炎的早期征象，需要进一步研究。

4 DLN转移相关因素

相关研究发现，DLN转移与原发肿瘤位置、包膜侵犯、大小、多灶等因素有关[12，15-16,19-21]。既往有文献报道，肿瘤位于甲状腺峡部和腺叶上1/3的DLN阳性病人更常见，约占52.2%，位于甲状腺其他位置时DLN阳性率仅29%，肿瘤位于甲状腺峡部和腺叶上1/3是DLN转移的危险因素(P=0.002)[19]。这可能与DLN接受来自甲状腺峡部和上1/3的淋巴管引流有关，这个位置的肿瘤相较于中下1/3处的肿瘤更容易向DLN扩散[16]。

多项报道[12,15,20]指出，如果出现包膜侵犯，需要更加关注DLN的转移。一项数据[15]显示：出现包膜侵犯的病人中，DLN转移率为13.53%，而不出现包膜侵犯的病人DLN阳性率仅有1.02%，包膜侵犯是DLN阳性的独立危险因素(P=0.001)。这可能是因为当包膜发生侵犯时，局限于甲状腺内的肿瘤细胞可以突破包膜，沿包膜外的淋巴组织向周围转移。

孙庆贺等[21]研究指出，随着肿瘤最大径的增加，PTC病人更容易出现淋巴结转移。郑桂斌等[12]的研究也指出，当肿瘤最大径>1cm时DLN也更易发生转移(OR=3.600，P=0.013)。

报道[20]对DLN阳性和阴性病人的临床特征进行比较显示，19名DLN阳性病人中，68.4%为多发病灶，而DLN阴性的173个病人中仅32.9%出现多个病灶，DLN的转移与肿瘤的多灶性明显相关(P=0.002)。

5 DLN转移的预测及指导意义

DLN转移对于预测颈部中央区和侧颈区淋巴结转移有着特殊意义。DLN作为中央组淋巴结的一部分，它的转移与其他中央组淋巴结亚区具有十分密切的关系，有文献[12]指出，存在DLN转移的病人发生中央组淋巴结转移的可能性增加8.8倍。何伟等[22]对80例术前淋巴结阴性的单侧叶病人进行分析，DLN阳性病人中有37.9%的病人出现对侧中央区淋巴结转移，而DLN阴性的病人出现对侧中央区淋巴结转移的病人仅11.8%，提示DLN转移是对侧中央区淋巴结转移的一个影响因素(P<0.05)。同时，陈强等[23]的研究显示，DLN阳性病人中约46.2%发生对侧中央区转移，而DLN阴性的病人中发生对侧中央区转移的病人仅有16.7%，DLN阳性可作为预测单侧叶PTC病人对侧中央组淋巴结转移的有用指标(P≤0.001)。周静[24]等对161位术前淋巴结检测为阴性的单侧叶癌灶的PTC病人患侧侧颈区淋巴结转移风险进行logistic回归分析，结果指出：DLN转移率为33.6%，DLN转移阳性病人发生侧颈淋巴结转移的危险性是DLN转移阴性病人的3.89倍，DLN转移对于患侧侧颈区淋巴结转移的风险有评估价值(P=0.008)，是患侧侧颈区淋巴结转移的独立危险因素，同时，在II区淋巴结转移危险因素中，DLN转移的OR值为2.99，DLN转移对患侧II区淋巴结转移具有预测意义(P=0.015)。Kim[13]等的回顾性研究表明，单侧叶甲状腺癌发生侧颈淋巴结转移的698例病人中，DLN转移的OR值为3.87，DLN阳性病人双侧颈淋巴结转移的发生率明显提高(P<0.001)，DLN的转移是双侧颈淋巴结转移的预测因子。这意味着DLN的转移有可能将病人的临床病理分级由N1a提高到N1b。另外Benzon[25]等在文献中报道了两例甲状腺癌DLN复发的病例，其中1例为右侧甲状腺髓样癌病人先后行甲状腺右侧腺叶全切和右侧颈淋巴结改良根治术，术后出现颈部明显肿大，癌胚抗原及降钙素水平明显升高，颈部CT提示有DLN转移；另外1例甲状腺癌病人先后行双侧甲状腺腺叶切除和改良的颈部淋巴结根治术并行三次放射碘治疗后，颈部CT提示活跃病变，术中见DLN紧密粘附于气管上，术后病理证实为DLN转移。所以DLN除了具有预测价值外，在清除不彻底时还可导致持续性或复发性疾病，并可能侵犯周围结构，引起气管浸润等，使病人面临再次手术的风险。

因此，DLN转移预示着中央区淋巴结及侧颈部淋巴结转移可能性增高。需要进行更加仔细的探查，术中正确评估DLN转移情况对指导区域淋巴结清扫及术后治疗随访策略有重要意义。目前对于是否行预防性中央组淋巴结清扫及淋巴结清扫范围仍没有统一定论。何伟[25]提出当DLN转移合并患侧中央组淋巴结转移超过3枚时可考虑行对侧中央组淋巴结清扫。而孙荣华[19]提出当喉前或中央区其他淋巴结有2枚及以上转移或肿瘤累及腺叶上1/3者，有必要行同侧颈区淋巴结清扫，此时对侧中央区淋巴结转移率较高，需谨慎评估。也有文献[15]建议，对于DLN阳性病人，将甲状腺全切术和颈部中央淋巴结清扫术作为一线治疗方法。

但是，DLN阳性不能作为病人一定患有甲状腺癌的证据，阳性的DLN在喉癌中也是增加侧颈转移和降低生存几率的预测因子[4]。作为喉癌中预后不良的重要指征，多项研究[26-27]指出DLN阳性的喉癌病人发生颈部淋巴结转移的概率更高，同时，DLN阳性在喉癌中象征着较DLN阴性病人人群更高的复发率和更短的生存时间。当DLN转移在中晚期喉癌中发生时，应常规予以清扫。因此，当发现DLN可疑阳性时，应警惕DLN转移并非来源于甲状腺癌的可能。

6 总结

综上所述，DLN转移与PTC累及甲状腺峡部和腺叶上1/3、包膜侵犯、肿瘤直径(最大径≥1 cm)等因素密切相关。同时，DLN可以作为预测侧颈淋巴结转移及其他中央组淋巴结亚区转移的有用指标。清扫不彻底时，DLN可以导致癌症复发。合理的术前和术中评估可以对PTC病人中央区和侧颈区淋巴结的清扫做出指导，不仅能有效避免治疗不足，还能明显改善病人预后，实现对每个病人更加精准化、个体化的治疗。但是目前对于DLN的研究较少，样本量小，既往也很少有研究涉及到DLN转移病人的预后，无法探讨DLN同PTC预后的关系。因此，应开展样本量更大、随访时间更长的前瞻性研究，进一步研究DLN在头颈部恶性肿瘤中的预测意义，指导颈部淋巴结清扫方案的制定，以期达到更好地治疗效果。