原发乳腺神经内分泌癌诊治及进展研究：附2例报道及文献复习

马蒙恩 许冠华 雷俊华

乳腺神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma of breast，NECB）是一种罕见的乳腺癌亚型，其相关研究以个案报道和回顾性研究为主。据世界卫生组织估计，NECB 发病率在0.3%～0.5%[1,2]。现将本院2例原发于乳腺的神经内分泌癌患者的临床表现、诊断及治疗报道如下，并对相关文献进行复习，以期获取NECB诊治的相关经验。

1 临床资料

病例1：患者，女性，42 岁，因发现左乳腺肿物2 d 于2009 年4 月19 日入院，病程中患者无乳头溢液及乳头凹陷，肿块大小约成人拇指，行超声检查提示左乳晕区乳头上方可见一低回声团，内回声不均匀，大小约15 mm×17 mm×19 mm，后缘稍粗糙，呈类圆型，可见点状强回声，双侧腋窝未触及肿大淋巴结。查体：双乳对称，左乳无乳头溢液及乳头凹陷，无橘皮样改变，左乳上象限乳晕下可触及一约15 mm×15 mm的肿物，质地硬，边界欠清，左腋窝未探及肿大淋巴结。初步诊断左乳腺肿物，考虑乳腺癌可能。于4 月23 日行左乳腺改良根治术，术后病理示左乳腺神经内分泌癌无乳头溢液，镜下见癌细胞大小一致，呈不规则管状及条索状排列，可见菊形团，切缘未见癌细胞浸润，淋巴结未见癌转移，免疫组化：细胞角蛋白（cytokeratin，CK）（++）、神经特异性烯醇化酶（neuro-specific enolase，NSE）（++）、突触素（synaptophysin，Syn）（++）、嗜铬素A（chromogranin A，CgA）（-）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）（+++），孕激素受体（progesterone receptor，PR）（++）、Ki-67（5%+）、人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）（-），分期T1N0M0ⅠA 期。术后行多西他赛联合表柔比星化疗共6 个周期，后予三苯氧胺维持治疗。多次复查病情稳定。

病例2：患者，女性，57 岁，发现左乳腺肿物10 d于2013 年3 月19 日入院，病程中患者左乳无乳头溢液及乳头凹陷，无橘皮样改变，左乳内上象限可触及肿物，大小约25 mm×20 mm，活动欠佳，质地硬，边界欠清，左腋窝未触及肿大淋巴结。查体：双乳对称，左乳无乳头溢液及乳头凹陷，无橘皮样改变，左乳9 点处可触及一约25 mm×20 mm 的肿物，质地硬，边界欠清，与胸壁无粘连，右乳未触及明显肿块。行超声检查提示左乳腺低回声结节，内回声不均匀，大小约25 mm×20 mm×23 mm，呈类圆型，左侧腋窝见肿大淋巴结，皮髓质分界不清，大者约10 mm×9 mm。BI-RADS 分级Ⅳa，乳腺钼靶示BIRADS 分级Ⅲ级，左侧乳腺内上方见一结节。行左乳肿物穿刺提示左乳腺癌。于2013 年4 月2 日行左乳改良根治术，术后病理示左乳腺神经内分泌癌，镜下：瘤细胞呈实性或鳞状增生，可见菊形团，周边细胞呈栅栏样排列，免疫组化示：CK5/6（-）、P63（-）、ER（+90%）、PR（+90%）、Ki-67（5%+）、Her-2（+）、s-100（-）、NSE（+）、平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）（-）、Syn（+）、CgA（+）、CD56（+）。术后分期T2N1M0。术后予表阿霉素联合环磷酰胺化疗4 个周期，多西他赛辅助化疗4 个周期，于2013年7 月6 日行胸壁及乳腺区域淋巴结放疗，放疗剂量为DT 50GY/25f，每天一次，周一至周五。放疗同时给予来曲唑2.5 mg 内分泌治疗。目前予来曲唑维持治疗。期间多次复查病情稳定。

2 讨论

神经内分泌肿瘤由内分泌细胞组成，这些细胞通常在神经组织和内分泌系统中发现。这些肿瘤包括胰腺肿瘤、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、小细胞癌[3]。最常见的部位是肺和胃肠道[4]，而乳腺很少有报道。NECB 最早在1963年被Feyrter等[5]报道，报道中指出浸润性乳腺癌与肠类癌形态相似。1977 年Cubilla 等[6]描述了8例乳腺癌的类癌生长模式，首次提供了组织病理学分类及乳腺神经内分泌癌临床及预后分析。2003 年世界卫生组织把乳腺神经内分泌癌作为乳腺癌单独的一个类型，乳腺神经内分泌肿瘤被定义为上皮起源的肿瘤，形态类似于胃肠道和肺神经内分泌肿瘤。

原发乳腺神经内分泌癌的X线表现是非特异性的，仅通过临床表现及影像学检查不能确诊NEBC，由于神经内分泌肿瘤细胞学特征与浸润性导管癌和导管内乳头状瘤相似，故细针穿刺细胞学检查不能诊断NECB，明确诊断需用芯针活检或手术切除[7,8]。CgA 和Syn、NSE 是诊断神经内分泌癌的标记物[9]。免疫组化表型：≥50% 的肿瘤细胞强阳性表达2 种以上神经内分泌标记物（Syn、NSE 和CgA）才可以诊断。大多数神经内分泌肿瘤形成腺泡状结构或实性片块，周围细胞呈栅栏样排列。本组2例患者病理检查可见菊形团，周边细胞呈栅栏样排列，NSE（+）、Syn（+）、CgA（+）与文献报道相符。

到目前为止，乳腺神经内分泌癌无标准治疗方案。治疗方法包括：①手术是其主要治疗方案。手术方式为保乳术，乳腺癌改良根治术，综合考虑个体的生物学特征和复发风险，术后应选择个体化辅助治疗。②化疗适用于有高危复发风险者，局部晚期或无法手术患者，需行新辅助治疗的患者，激素受体阳性，Ki-67高表达者[10]。最常用的化疗方案包括顺铂和依托泊苷、阿霉素和环磷酰胺、或5 氟尿嘧啶，盐酸表柔比星、环磷酰胺[11]。也有报道选择以下方案：环磷酰胺+吡柔比星+5-氟尿嘧啶、多西他赛+表柔比星方案化疗，环磷酰胺+吡柔比星+多西他赛、环磷酰胺+多西他赛、环磷酰胺+表柔比星、洛铂+多西他赛[12]。Berruti 等[13]的研究显示，以蒽环类为基础的辅助化疗方案可以使NECB 患者的生存获益。③内分泌治疗：目前发现，乳腺神经内分泌癌多为激素受体阳性[14]，高表达和Her-2 低表达肿瘤，提示此类型乳腺癌多为激素依赖，故ER 和/或PR阳性患者应行内分泌治疗，因乳腺神经内分泌癌多为Her-2 低表达，缺乏相关靶向治疗的证据。④放疗NECB 患者的放疗基本参照非特殊类型浸润性乳腺癌的放疗原则进行，其中Righi 等[15]发现放疗可延长NECB患者的总生存期和无远处复发生存期。本组2例患者均行乳腺癌改良根治术，均无腋窝淋巴结转移。1例患者术后予6 个周期化疗，化疗后序贯三苯氧胺内分泌治疗。另1例患者因依从性差，治疗不规范，治疗方案为内分泌+放疗。目前2例患者均以内分泌维持治疗，随访病情稳定。

PI3K/AKT（mTOR）通路在胰腺神经内分泌肿瘤的发生发展中起作用，依维莫司作为mTOR 抑制剂2011 年5 月被批准不能用于外科切除的进展性或转移性胰腺神经内分泌瘤[16]。ER 阳性乳腺癌患者内分泌治疗后耐药似乎与PI3K/Akt 通路有关[17]。一项名为BOLERO-2 的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究的结果表明：依维莫司与依西美坦联合使用可明显延长ER 受体阳性和HER-2 受体阴性的绝经期乳腺癌患者的无进展生存期［18］，针对转移性乳腺神经内分泌癌mTOR 值得进一步研究。Ang 等[19]研究报道在NECB 中血管内皮生长因子受体2 激活，另一项研究提示VEGF-C 在NECB 中高表达，可能为本病的抗血管生成药物的研究理论基础[20]。以上新的研究结果的出现为治疗乳腺神经内分泌癌提供新的思路，期望找到适合的靶点治疗该疾病。

综上所述，乳腺神经内分泌癌是一种罕见的肿瘤，有其独特病理学特征。明确诊断需用芯针活检或手术切除获取病理标本。由于病例数少，尚缺乏大样本、多中心的研究，故无标准治疗方案，治疗以手术为主，术后根据情况选择辅助治疗，新的研究进展提示mTOR 抑制剂和抗血管生成药物可能成为治疗该疾病的一个研究方向。