贝利尤单抗治疗儿童系统性红斑狼疮的研究进展

史卓，高春林，夏正坤，孙涛，张沛

（东部战区总医院，江苏 南京 210002）

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）属于自身免疫性疾病的一种，在成年女性中较为常见，其临床表现多样、较为复杂，病情可反复并逐渐加重，随着疾病的发展可导致多器官受累。10%～20%的SLE起病于儿童或青少年，以12～16岁较为常见[1]。儿童系统性红斑狼疮（Child-onset syetemic lupus erythematosus，cSLE）的临床症状在临床表现、免疫学等方面与成人SLE类似，但也有特殊之处，例如cSLE较成年SLE患者的临床症状更为重，更易导致多种重要器官受累，常累及血液系统[2]，约34%～80%的cSLE患者可合并出现血液系统异常，如贫血、血红蛋白降低、白细胞降低、血小板降低，且其发生率均较高[3-4]。同时cSLE患儿并发肾脏损害，诊断为狼疮性肾炎，概率约为40%～70%，比成人的概率高10%～30%；其中约5%～20%可逐渐发展为尿毒症[5]。

1 cSLE发病机制

目前关于cSLE的发病机制尚未明确，基础病理以及生理情况较为复杂，一般认为其发病与遗传因素、神经内分泌因素、激素、环境因素、感染、病毒等有关，在相关因素的作用下，免疫系统如B细胞、T细胞、树突状DC细胞、炎性因子如血清白细胞介素（IL）-6、单核巨噬细胞、肿瘤坏死因子（TNF）等因素均参与cSLE的自身抗原免疫反应及炎性反应的生成。在cSLE的发生、发展过程中，免疫细胞包括B细胞、T细胞发生一系列相互作用，诱导机体产生多种炎性因子，同时引发机体产生多种自身抗体并形成免疫复合物，这些免疫复合物最终沉积于器官和组织，从而导致机体发生炎性反应，甚至导致靶器官损伤[6]。

2 cSLE的治疗进展

近年来，cSLE的治疗至今仍缺乏特异性的治疗药物[7-10]。生物靶向治疗是目前cSLE治疗较为常用的一种，该治疗方法针对相关机制或靶点进行治疗，缓解cSLE患者的一系列临床症状，同时可降低相关实验室指标。生物靶向治疗的优点是可选择性抑制自身反应的淋巴细胞，因而临床不良反应较小，对正常免疫功能损害程度较低。例如，抗TNF-α单克隆抗体英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）；抗IL-10单克隆抗体IL-10；抗IL-1β单克隆抗体IL-1β；抗IL-6R单克隆抗体托珠单抗；IL-2；抗CD20相关生物制剂利妥昔单抗（RTX）、奥瑞珠单抗（Ocrelizumab）；抗 CD22生物制剂依帕珠单抗（Epratuzumab）；抗人CD40L单克隆抗体；BLyS相关生物制剂贝利尤单抗（Belimumab）等[11]。其中贝利尤单抗是2011年新上市的治疗cSLE的药物，前景较好，以下进行重点介绍。

3 贝利尤单抗治疗cSLE的研究进展

B淋巴细胞刺激因子（BlyS）一般被看作TNF家族成员中B淋巴细胞激活因子（BAFF），属于TNF家族成员中的分泌型细胞因子。BlyS的主要临床疗效是刺激机体的B淋巴细胞进行增殖、分化，进而分泌大量抗体，发挥作用时是通过结合不同的B淋巴细胞膜受体，当其正常表达时，对机体B细胞的活化和增殖有重要作用；而当BlyS过度表达时，可诱发狼疮样综合征，同时可导致脾源性过渡T2型B淋巴细胞水平升高，浆细胞、自身抗体等水平升高，进而导致IgG大量沉积于肾脏。

贝利尤单抗是人源IgG1型单克隆抗体的一种，其对B细胞高度亲和，可与B细胞表面的刺激因子高度结合，使B细胞的发育成熟受限，从而导致B细胞对天然免疫刺激原失活，同时还可使产生自身抗体的B淋巴细胞大量凋亡。2011年美国食品药物管理局（FDA）批准贝利尤单抗可治疗抗核抗体阳性、活跃期并且已经接受标准治疗的SLE患者，贝利尤单抗是FDA批准的首个治疗SLE的药物。相关研究表明，贝利尤单抗可帮助B细胞恢复稳态，且其对处于发育早期的B细胞（如原态B细胞）作用较为明显，而对发育晚期的B细胞（如记忆B细胞和浆细胞）作用则较差[12]。有研究采用贝利尤单抗治疗难治性SLE发现，819例SLE患者使用贝利尤单抗52周时，贝利尤单抗临床使用剂量为1 mg/kg时，治疗SLE与安慰剂差异无统计学意义[13]；当贝利尤单抗临床使用剂量增加至10 mg/kg时，对SLE的临床疗效明显优于安慰剂。且当使用贝利尤单抗治疗至第76周时，采用高剂量治疗的分组（10 mg/kg）的相关并发症明显低于低剂量组（1 mg/kg）；该研究结果表明，其严重不良反应包括感染、肿瘤、严重代谢紊乱，甚至死亡等。此外，该研究表明，使用贝利尤单抗联合标准治疗可明显缓解SLE的相关临床症状，从而降低SLE的复发及严重发作，且贝利尤单抗的临床耐受程度较好。Shamriz等[14]对1 864例SLE患者研究中发现，使用贝利尤单抗进行治疗可明显改善SLE患者的皮疹、关节肌肉相关临床症状，降低血清学指标，降低SLE疾病的活动性，使多种重要器官的恶化速度得到延缓，如血液、肾脏、肝脏、中枢神经系统等的恶化。另有研究发现，当SLE处于活跃期、ds-DNA检测结果呈阳性、补体C3、C4水平下降，既往使用过糖皮质激素的患者使用贝利尤单抗可表现出更好的临床疗效[15]。

贝利尤单抗是FDA第一个批准用于治疗cSLE患儿的药物，同时FDA将贝利尤单抗的适应证扩展为接受标准治疗的、5岁及以上、活动性自身抗体呈阳性的cSLE患儿。研究发现，使用剂量为10 mg/kg贝利尤单抗同时联合标准疗法的5～11岁（n＝13）、12～17岁（n＝80）的cSLE患者，与接受安慰剂联合标准疗法的cSLE患儿相比，经过1年的治疗及随访，其临床疗效、安全性更优。根据cSLE患者的SLE反应指数（SRI）反应率进行评估，与安慰剂联合标准治疗组相比，贝利尤单抗联合标准治疗组的患者持续治疗52周时临床症状改善更为明显。而在不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）发生率方面，贝利尤单抗联合标准治疗组的概率分别为79.2%和17.0%，而安慰剂联合标准治疗组概率分别为82.5%和35.0%。导致贝利尤单抗联合标准治疗组停药的不良事件主要包括急性胰腺炎、肝炎、转氨酶升高、视网膜血管炎、疱疹后神经痛和胰腺炎等。Namrata等[16]研究发现，贝利尤单抗治疗cSLE患儿的临床疗效与单用标准治疗相比更好，尤其是针对疾病活跃程度更高的患者（累及肾脏、神经系统以及血管）[17]。

研究发现，贝利尤单抗对循环系统中的CD+19、CD+20、B细胞、浆细胞样细胞及SLE B细胞亚群等均有显著的降低作用。使用贝利尤单抗第8周时，幼稚级SLE B细胞亚群逐渐呈降低趋势。而记忆细胞则在治疗初期呈升高趋势，但随着治疗时间推移而缓慢下降，直至治疗52周时降低至基线水平[18]。但目前关于贝利尤单抗是否能够降低IgG、抗双链DNA、增加补体（C3和C4）尚未有统一意见[19]。对819例抗核抗体阳性或抗双链DNA、活动评分≥6的SLE患者使用贝利尤单抗进行研究发现，与安慰剂相比，使用贝利尤单抗10 mg/kg组患者的临床疗效明显升高，且治疗52周时SRI评分降低≥4分，且患者临床耐受性良好[20]。

4 贝利尤单抗的其他治疗作用

作为针对B细胞发挥的生物靶向药物，贝利尤单抗还可治疗其他因B细胞发生变化的而引起的疾病。研究发现，对30例干燥综合征进行1年的随访研究发现[21]，贝利尤单抗10 mg/kg可明显改善患者的口干、眼干、疲劳、疼痛以及全身活动性等，且可明显改善与B细胞活化相关的IgG、IgA、IgM、κ游离轻链、λ游离轻链等水平。

类风湿性关节炎患者使用贝利尤单抗后症状改善程度明显高于安慰剂组，可明显降低血清免疫球蛋白、IgM、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体等水平，且患者耐受性较好[22-23]。另有研究发现，贝利尤单抗在多发性硬化症[24]、肿瘤[25]、器官移植[26]等疾病中有不同程度的改善作用。

综上所述，cSLE与成人SLE相比，cSLE患者临床症状更为复杂，狼疮肾炎、肺炎以及中枢神经受累等并发症更易发生，且cSLE的病情进展更加快速、预后较差、病死率相对较高。贝利尤单抗治疗cSLE安全有效，显示独特的临床疗效和应用前景。贝利尤单抗治疗cSLE的成功获批，为后续类似药物治疗cSLE铺平了道路，为cSLE患者带来了希望，有“里程碑”式的临床意义。