Kabuki综合征伴腭裂患儿个性化治疗与体会

刘昆 艾丽思 李大鲁 王守一 庞永志 胥雷

作者单位：1济南市口腔医院口腔颌面外科；2牙周黏膜病科，山东 济南 250001

1981年，日本Niikawa团队和Kuroki团队同时发现了Kabuki 综合征（Kabuki syndrome），又称歌舞伎化妆综合征[1，2]，由于Kabuki综合征患儿的面部特征类似于日本传统歌舞伎演员的妆容，因此也称歌舞伎脸谱综合征。腭裂为Kabuki综合征常见伴发体征，其他异常体征包括特殊面容、轻中度智力发育落后、发育迟缓等。本研究回顾性分析我院2015年6月～2021年6月收治的11例Kabuki综合征伴腭裂患儿的病例资料，结合病例特点和治疗过程总结Kabuki综合征伴腭裂患儿的个性化治疗方案。

1 材料与方法

回顾性分析2015年6月～2021年6月我院确诊的11例Kabuki综合征伴腭裂患儿的病史、临床表现及治疗方案，对比其临床表现与治疗方案的不同，分析个性化治疗的必要性。

2 结果

11例患儿年龄8～18个月，其中男6例，女5例。所有患儿具有典型Kabuki综合征面部特征(睑裂长而下眼睑外1/3外翻、眉毛呈弓状向外侧逐渐消失，睫毛重且长)和腭裂。其他伴发体征包括贫血6例（其中1例为先天性纯红细胞再生障碍性贫血），发育迟缓5例，先天性心脏病4例（包括2例室间隔缺损，1例主动脉瓣发育不良，1例动脉导管未闭），内斜视1例，杯状耳5例（其中合并耳前瘘口3例），鼻尖扁平1例，下唇瘘3例，第五指短缩1例，第二趾短缩1例，癫痫3例，听力障碍2例，先天性肾积水1例，肛门闭锁1例。

本组Kabuki综合征伴腭裂患儿均于气管插管全麻下进行先天性腭裂修复术，手术方式均为改良兰氏法。由于Kabuki综合征患儿均伴有不同程度的其他系统疾病，我们结合病例特点针对治疗方式、手术时间、术前术后注意事项等制定了个性化的治疗方案。首先，根据患儿的身体及精神发育状况选择不同的手术时机，11例患儿平均手术年龄为11.91个月，大于我院腭裂患儿平均手术年龄（8.46个月）。对4例先天性心脏病患儿适当增加其术前术后抗生素使用强度，并加强营养护理。对3例癫痫病史患儿于术前术后适当使用抗癫痫药及镇静药，延长术后监护时间。对6例贫血患儿加强其术前术后营养，对1例先天性纯红细胞再生障碍性贫血患儿进行术前输血（悬浮红细胞）。

11例Kabuki综合征伴腭裂患儿均成功安全度过围手术期，未发生明显的并发症。患儿家属对手术治疗效果非常满意。

3 讨论

Kabuki综合征是一种比较少见的多发畸形综合征，常伴有多系统疾病，临床表现复杂，在日本发病率约为1/32 000[3]，在新西兰及澳大利亚发病率约为1/86 000，在欧洲和美洲也报道过新生儿Kabuki综合征[4～7]。Kabuki综合征患儿典型面部特征为长眼睑裂、外侧1/3下睑外翻、腭裂、眉毛高拱、外侧眉毛稀疏或缺失、鼻尖宽且低平、耳廓凸起，并且均具有不同程度的其他系统体征（出生后生长发育迟缓、轻中度智力障碍、脊柱侧凸畸形、第五指短缩、易罹患感染、内脏畸形、皮纹异常等）[8～11]。研究证明，Kabuki综合征患儿刚出生时与正常新生儿体重无明显差异，但是随着时间推移，其生长发育渐渐落后于正常同龄儿童，并且典型的Kabuki综合征面部特征也越来越明显[6，7，12]。目前，我国80%的 Kabuki综合征患儿在临床出现典型特征后才进行分子诊断确诊，此时患儿大多已出现生长发育迟缓、智力发育不健全等症状。

2010年，KMT2D基因被证实是Kabuki综合征的一个重要致病基因[13]。2012年KDM6A也被Miyake团队证实为Kabuki综合征的另一个重要致病基因[14]。根据致病基因不同，将Kabuki综合征分为2型：KMT2D为致病基因的为Ⅰ型Kabuki综合征，KDM6A为致病基因的为Ⅱ型Kabuki综合征[15]。Ⅰ型Kabuki综合征为常染色体显性遗传，KMT2D基因可以编码赖氨酸特定的甲基转移酶2D，其为特异性修饰组蛋白H3上第4个氨基酸（H3K4）位置的赖氨酸残基，通过催化使H3K4从非甲基化向单甲基化、二甲基化和三甲基化状态转化[16，17]，在临床上以Ⅰ型Kabuki综合征较为多见。

本研究中，Kabuki综合征伴腭裂患儿均于气管插管全麻下进行先天性腭裂修复术，手术方式均为改良兰氏法。由于Kabuki综合征患儿大多伴有其他系统疾病，我们结合病例特点和治疗方式、手术时间、术前术后注意事项等制定了个性化的治疗方案。

3.1 Kabuki综合征伴先天性心脏病患儿的治疗方案本研究中有4例Kabuki综合征患儿伴先天性心脏病。针对这类患儿在进行先天性腭裂修复术前24h给药（头孢克洛干混悬剂0.065g，po，tid），普通腭裂患儿则术前30min给药。术后为避免患儿发生心肌炎，连续使用抗生素3天对其进行预防性治疗（常规患儿术后仅使用抗生素1天）。在使用抗生素的同时注意患儿补液量，避免补液过多加重心脏负担。密切观察患儿生命体征及尿量，注意四肢是否出现水肿。若患儿出现咳痰，注意观察痰液颜色，若痰液为粉红色泡沫痰可考虑患儿出现心衰，应及时给予处理[18]。

3.2 Kabuki综合征伴癫痫患儿的治疗方案本研究中3例Kabuki综合征患儿有癫痫。患儿初诊后建议前往儿科进行会诊，口服奥卡西平或丙戊酸钠缓释片等抗癫痫药进行常规治疗，待患儿至少1个月内无癫痫发作再考虑进行全麻手术[19，20]。术中采用全身麻醉并且减少使用易引起癫痫发作的药物，维持气道稳定，避免缺氧及二氧化碳堆积，同时手术中也应注意患儿体温，避免体温过高引起癫痫的发生。常备苯二氮卓类药物，若患儿癫痫发作应及时干预。术后增加镇静药如丙泊酚的使用时间（建议6～8h），减少患儿躁动，待患儿清醒后应及时给予口服抗癫痫药物。

3.3 Kabuki综合征伴常规贫血患儿的治疗方案本研究中5例Kabuki综合征患儿伴有缺铁性贫血，初诊时平均血红蛋白浓度为90g/L。针对缺铁性贫血患儿在进行先天性腭裂修复术前建议自行口服富马亚酸铁剂及维生素C纠正贫血状态，待血红蛋白测定值基本正常后方可手术。5例患儿实际术前平均血红蛋白浓度达到105g/L，并在手术过程中注意轻柔操作减少出血（平均出血量5ml），术后平均血红蛋白浓度为103g/L，1个月后平均血红蛋白浓度为107g/L。

3.4 Kabuki综合征伴先天性纯红细胞再生障碍性贫血患儿的治疗方案本研究中1例Kabuki综合征患儿伴有先天性纯红细胞再生障碍性贫血。患儿出生43天确诊为先天性纯红细胞再生障碍性贫血，口服强的松（具体剂量不详）进行治疗，血红蛋白浓度维持在85～90g/L，患儿生长发育迟缓约2个月。患儿第一次面诊年龄为9个月，体重5.7kg，血红蛋白浓度为83g/L。第二次面诊年龄为1岁3个月，体重7.0kg，心脏彩超基本正常，左室射血分数65%，血红蛋白浓度87g/L，各项指标评估可以耐受全身麻醉手术。在进行先天性腭裂修复术前1d输注悬浮红细胞1U，即刻测血红蛋白浓度为117g/L，手术过程中出血量约4ml，术后1d测血红蛋白浓度为116g/L，术后2d血红蛋白浓度为118g/L，患儿病情平稳出院，未发生输血及手术不良反应。术后1个月测血红蛋白浓度为108g/L，回访切口愈合良好。

本研究总结了我院11例Kabuki综合征伴腭裂患儿的治疗情况，患儿均于气管插管全麻下进行先天性腭裂修复术（改良兰氏法）。发现Kabuki综合征患儿在临床上除具有相似面容外，个体差异较大[21，22]。Kabuki综合征患儿多数伴有不同程度的其他系统疾病，针对Kabuki综合征患儿这一特点，结合患儿自身情况在治疗方式、手术时间、术前术后注意事项等方面制定了个性化的治疗方案，11例患儿均成功安全度过围手术期，未发生明显的术中及术后并发症。但本研究未对11例Kabuki综合征患儿进行基因测序，在研究上仍存在局限性和不足。

综上所述，对于Kabuki综合征伴腭裂患儿，在进行先天性腭裂修复术前应综合分析每例患儿的具体情况，并制定相应个性化治疗方案和应急措施，通过良好的围手术期处理可以有效减少患儿术中及术后并发症。