新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂临床应用研究进展

汪玲 任跃忠

随着全球经济的飞速发展、人口老龄化的日渐加剧、生活习惯及生活方式的改变以及肥胖人数的增加等，糖尿病已经成为全球急需面对的公共卫生问题。2019年国际糖尿病联盟发布的第9版全球糖尿病地图数据中显示，中国现有的成人糖尿病患者人数已经达到了1.164亿，位列全球第一。同时糖尿病导致的过早死亡及残疾对国家的经济增长造成了负面影响，是糖尿病的“间接代价”[1]。不仅如此，目前糖尿病在我国有逐渐趋于年轻化的态势。因此，就目前庞大的糖尿病患者人群及逐年增加的发病率，血糖是否控制理想非常重要。近几年，相关领域的专家也致力于寻找新的降糖靶点，来研制不仅能更安全有效控制血糖，还能改善代谢并保护心肾功能的药物，使糖尿病患者多方面受益。而钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT-2i）正是近几年研制的新型降糖药，现本文对其降糖机制、降糖效果、降糖以外的作用及不良反应作一综述。

1 SGLT-2i的作用机制

肾脏作为调节人体糖代谢的重要器官，其主要调控机制是通过近端肾小管的重吸收及分泌来维持血糖的稳定状态。对于一个健康的成年人来说，24 h内经过肾小球滤过的葡萄糖大约为160～180 g，但因为肾小管具备重吸收功能，因此99%的葡萄糖会被肾小管重新吸收及利用。而这整个过程主要就是钠依赖性葡萄糖运载体（sodium depedent glucose transporter，SGLTs）来介导完成的，SGLTs属于转运基因家族，其除了在小肠黏膜和肾脏近曲小管中被发现外，还被发现分布在心、脑等其他器官中。而在这个大家族中，钠-葡萄糖共转运蛋白 1（sodium-glucose cotransporter 1，SGLT-1）和钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）发挥的作用最为重要。SGLT-2表达于肾脏的近端肾小管中，作为一种高转运力、低亲和力的转运体，其最主要的生理功能就是在肾脏的近曲小管中完成90%的葡萄糖的重吸收任务，而SGLT-1则位于肾脏近端肾小管后半段以及小肠上，完成约10%的重吸收，由此可见，SGLT-2对肾脏重吸收葡萄糖的过程中，起着关键且主导的作用[2-3]。由于SGLT-2i的糖苷配基可以竞争性的去结合肾脏近曲小管的转运蛋白的葡萄糖结合端，因此可以阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，促使更多葡萄糖从尿液中排出，从而达到调节血糖的目的，且这种特殊的降糖机制并不依靠于胰岛素的分泌[4]。目前在我国已批准临床使用的SGLT-2i有达格列净、卡格列净及恩格列净这3种药物。

2 SGLT-2i的降糖效果及低血糖风险

由于SGLT-2i并不依靠于胰岛素的分泌，其降糖的机制主要是通过抑制肾脏对葡萄糖的吸收来完成，因此SGLT-2i可与多种临床上常用的降糖药物联用；且有研究认为，SGLT-2i不论是单独使用还是联合其他的降糖药物（双胍类、磺脲类、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素等），均能有效发挥降糖作用；且单药治疗可将糖化血红蛋白（hemoglobin a1c，HbA1C）降低 0.37%～1.16%，并同时降低患者的FPG及餐后血糖[5]。多个与SGLT-2i治疗2型糖尿病相关的系统性综述及荟萃分析均认为，经SGLT-2i治疗之后，多数糖尿病患者的HbA1C＜7%，并且SGLT-2i的降糖效果在不同的糖尿病病程及不同的治疗疗程上均优于安慰剂组[5-6]。一项纳入了584例糖尿病患者研究中，在予患者饮食及运动控制血糖效果不佳后，给予卡格列净100 mg/d单药口服控制26周后，对比安慰剂组，HbA1C下降0.91%，FPG下降2.0 mmol/L，餐后血糖下降2.7 mmol/L[7]。另有一项研究纳入了899例新诊断的2型糖尿病患者，随机给予患者口服恩格列净25 mg/d或西格列汀100 mg/d单药治疗，统计结果显示恩格列净25 mg/d组中患者的HbA1C的降幅更加明显且差异有统计学意义，并且恩格列净可以更好的降低空腹血糖[8]。另外由于SGLT-2i通过肾脏排糖的特殊机制，也有一些研究致力于讨论其降糖效果是否会随着肾功能的下降而降低。一项旨在评估SGLT-2i在肾功能不全患者中的有效性及安全性的荟萃分析中，认为SGLT-2i的降糖等作用可能随着肾功能的下降而下降，在轻度肾损害中，SGLT2i治疗2型糖尿病具有良好的疗效和耐受性；而在中、重度肾损害中，SGLT2i可能无法有效改善血糖，但是是否会加速肾小球滤过率的下降，仍需进一步研究[9]。

另外，临床医生除需关注药物的降糖效果外，同时也需要关注药物是否存在有低血糖风险。糖尿病患者中由于医源性低血糖的发生从而导致的死亡比率高达10%，因此关注降糖药物发生低血糖的风险至关重要。Rosenstock等[10]主持了一项研究，目的在于评估不同剂量的卡格列净发生的低血糖风险，入组者为单药二甲双胍口服后血糖依旧控制欠佳的2型糖尿病患者，实验中随机分配给患者不同剂量的卡格列净，并单药控制，结果显示无论何种剂量的卡格列净均没有增加患者发生医源性低血糖的风险。另一项旨在比较不同降糖方案的安全性及有效性的荟萃分析同样也证实，SGLT-2i单药或联合二甲双胍口服治疗2型糖尿病患者，均没有增加低血糖的风险[11]。Vallon等[12]则认为SGLT-2i可以降低糖尿病患者病理性增高的肾糖阈，即当患者的血糖水平低于SGLT-2i的肾糖阈时（4.44 mmol/L），尿糖不再排出，从而避免了血糖的继续降低，因此不会增加发生低血糖的风险。

3 SGLT-2i其他方面的作用

3.1 对体重的影响 已有数个相关的研究证实SGLT-2i可以有效减轻患者的体重,其减重机制可能是SGLT-2i通过肾脏排糖，促进了体内的糖原分解，从而维持了人体能量的负平衡，最终使得体重下降[7，12-13]。以卡格列净为例，一项3期、随机、双盲的活性药物的对照注册研究中，纳入了19个国家157个中心的1 450例二甲双胍背景治疗下的2型糖尿病患者，随机分为卡格列净100 mg组、卡格列净300 mg组、格列美脲2 mg组，随后进行治疗并随访跟踪104周，结果显示3组患者的体重较基线均有下降，分别为4.1%、4.2%及0.9%[13]。另有一项针对日本糖尿病患者的研究，入选者为BMI值平均为30 kg/m2的2型糖尿病患者，均给予达格列净5 mg/d口服，持续12周后，体重均下降了1.3～2.3 kg，并同时采用内脏脂肪仪来评价受试者腹部脂肪的分布情况，最终的结果显示内脏脂肪的面积均明显下降[14]。

3.2 对血压、血尿酸、血脂的影响 有研究证实，对于糖尿病患者中常见的一些代谢问题，如高血压、高尿酸、高脂血症等，SGLT-2i亦有积极作用。目前已有多项研究结果均可证实SGLT-2i具有降低血压的作用[7，13]，有学者认为其降压的机制可能是SGLT-2i可以有效增加尿糖以及尿钠的排泄量，从而起到渗透性利尿的作用，但也有学者认为，SGLT-2i促进尿液排出的同时也抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统，从而起到了降压的作用[15]。另外也有研究认为SGLT-2i可以使血尿酸的水平下降，其原理可能是由于SGLT-2i抑制了肾脏近曲小管的尿酸转运蛋白，从而抑制了尿酸盐的重吸收[16]。在对血脂的影响上，SGLT-2i可通过减少肝脏的游离脂肪酸，从而使TG降低、同时轻度的升高HDL-C及LDL-C[17]。Cefalu等[18]在一项评估卡格列净治疗2型糖尿病患者的安全性及有效性的3期临床试验中，将患者者随机分为卡格列净100 mg组、卡格列净300 mg组及格列美脲组，研究结果发现卡格列净组除了能更有效降低血糖、减轻体重外，对比格列美脲组，无论是卡格列净100 mg还是300 mg均能发挥降低血压（收缩压及舒张压）、血尿酸值及TG的作用，同时可轻度升高HDL及 LDL。

3.3 对心血管的影响 毋庸置疑，糖尿病是心血管疾病发生、发展的独立危险因素，对照非糖尿病人群，其心血管疾病的发生风险将增加2～4倍。而SGLT-2i已在众多的研究中被发现对于心血管疾病具有良好的疗效。主要作用机制之一是通过降低患者的容量负荷和压力负荷，且在减少容量负荷的同时并没有减少组织灌注，另外SGLT-2i可以改善或进一步优化心脏的能量代谢，通过增加心肌能量和底物的代谢效率来达到提高心脏功效及心输出量的目的[19]。第一项针对SGLT-2i的CVOTs研究是关于恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究，此项研究从42个国家的590个中心里选取了7 028例合并有心血管疾病的2型糖尿病患者，随机分为安慰剂组及恩格列净组，后由研究人员进行随访观察（中位随访的时间为3.1年），最终的研究数据显示恩格列净组较安慰剂组心血管死亡风险降低了38%，全因死亡率降低了32%，同时心力衰竭住院率也降低了35%；另外研究结果也证实恩格列净治疗组不仅能显著降低首次因心力衰竭发作的住院率，而且也使因心力衰竭恶化而导致的住院率降低[20]。而在备受关注的CANVAS研究中，实际共纳入了10 142例2型糖尿病受试者，其中65%的患者合并有心血管疾病，35%的患者合并≥2个心血管疾病的危险因素，将患者随机分为卡格列净组和安慰剂组，结果发现卡格列净可以将复合心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死事件降低 14%（HR=0.86，95%CI：0.75～0.97），心力衰竭住院降低 33%（HR=0.67，95%CI：0.52～0.87）[21]。2019 年在ESC年会上公布的指南中也强调了对于新诊断及治疗的2型糖尿病患者，如果合并ASCVD或高危/极高危的心血管风险，应首选SGLT-2i或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）单药治疗。以上众多研究均提供了可靠的数据，证实SGLT-2i在心血管保护方面的作用。

3.4 对肾脏的影响 糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）作为糖尿病的慢性并发症之一可引起终末期肾衰竭（end-stage renal disease，ESRD），而一旦患者出现ESRD，则会严重影响其生活质量甚至威胁糖尿病患者的生命。DN发生的机制事实上非常复杂，进展也比较缓慢，早期的表现主要是肾小球体积的增大，系膜细胞肥大，肾小球的基底膜轻度增厚，随着基底膜及系膜的进一步增厚，后期会出现肾小球的硬化；而在功能方面，早期主要表现为肾小球的高滤过、高代谢状态，随后肾小球的滤过屏障逐渐发生改变，从而导致蛋白尿的发生[22]。而SGLT-2i作为目前唯一的一个不依赖于胰岛素分泌，而是通过肾脏维持血糖稳态的新型降糖药物，其对肾功能的影响备受关注。近期公布的著名的CREDENCE研究中，将伴有蛋白尿的慢性肾病的2型糖尿病患者4 401例纳入研究，并随机分为卡格列净（100 mg/d）组和安慰剂组（中位随访时间为2.62年），将终末期肾病（透析、移植或持续GFR估值＜15 ml/min/1.73 m2）作为主要的研究终点、将血清肌酐倍增、肾性或心血管性死亡组成的复合终点作为肾脏复合硬终点，最终的研究结果显示卡格列净组相比安慰剂组，主要终点的相对风险下降了 30%（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82，P=0.000）；由终末期肾病、血清肌酐倍增或者肾性死亡组成的肾脏特异性复合终点相对风险下降 34%（HR=0.66，95%CI：0.53～0.81，P＜0.001），终末期肾病的相对风险下降32%（HR=0.68，95%CI：0.54～0.86，P=0.002）[23]。而在 CANVAS 研究中同样也证实SGLT-2i可以延缓蛋白尿的进展（HR=0.73，95%CI：0.67～0.79，P＜0.05） 以及显著降低肾脏终点事件（HR=0.60，95%CI：0.47～0.77，P＜0.05）[21]。这两项大型研究均给SGLT-2i可以有效保护肾脏提供了有力及可靠的证据。

基于SGLT-2i在糖尿病肾病患者中起到的良好疗效，也有学者开始探寻SGLT-2i对非糖尿病肾病的作用。一项旨在评估SGLT-2i是否对慢性肾病有积极作用的动物试验显示，在模拟人类慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的基础上，给受试大鼠（5/6肾脏次全切除或假性手术）予达格列净0.5 mg/kg，2次/d，12周后与对照组相比，显示达格列净组大鼠的肌酐清除率及死亡率与对照组相比无统计学差异[24]。而另一项以腺嘌呤诱导大鼠CKD模型旨在评估卡格列净对CKD的作用的结果显示，卡格列净可以通过减少一些炎症因子及氧化应激反应来改善腺嘌呤诱导的大鼠CKD，且没有发现明显的药物不良反应[25]。目前SGLT-2i对CKD的作用尚无更多可靠的数据，但期待未来有更多研究来发现SGLT-2i在这一方面的获益。

3.5 对患者治疗依从性的影响 对于糖尿病患者而言，均需要去面对一旦确诊后终身服药的现实，因此后期患者对药物治疗的高依从性直接影响着患者血糖的控制水平。国内近年来有过3次大型的流行病学调查，在调查中也发现我国糖尿病患者的诊断率、治疗率及控制率均较低。因此在给糖尿病患者制定个体化的降糖方案时，除了需关注患者的血糖水平外，也需要进行健康教育，密切关注患者对药物治疗的依从性，从而提高治疗率及控制率。一项研究将纳入的23 702例的2型糖尿病患者随机分为卡格列净组、达格列净组、二肽基肽酶4抑制剂（DDP-4i）组及GLP-1 RA组，结果发现前两组SGLTi相比DDP-4i和GLP-1 RA的停药率更低，药物使用持续时间更久[26]。

4 SGLT-2i的不良反应及争议

4.1 糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA） 自SGLT-2i进入临床以后，美国FDA曾发出预警，认为该药物会增加DKA的风险。其发生DKA的机制是胰岛素与胰高血糖素的比例下降，脂肪酸的氧化增加从而使更多的酮体生成；而肾脏对酮体的清除减少，从而导致体内酮体累积，血容量降低，最终促进了DKA的发生、发展[27]。但目前SGLT-2i不管是在临床研究，还是在临床的使用过程中，引起糖尿病酮症或DKA的病例并不多见。一项基于72项随机对照试验中评估SGLT-2i致DKA的荟萃分析显示，其中有9项报道了酮症酸中毒案例[28]。但由于SGLT-2i引起的DKA患者存在血糖并不是很高的情况，因此当患者在服用该类药物的过程中出现恶心、呕吐，乏力，腹痛等表现时，临床医生应考虑是否发生DKA并积极处理。

4.2 泌尿生殖道感染 由于SGLT-2i是通过肾脏排出尿糖来达到降低血糖的目的，因此临床上最为多见的不良反应是泌尿生殖道的感染。国内的一项关于恩格列净治疗糖尿病安全性的荟萃分析发现，与安慰剂及其他的口服降糖药相比，恩格列净虽然没有增加泌尿系统感染的发病率，但却增加了生殖系统感染的发病率[29]。部分学者认为患者如果近期出现泌尿生殖道系统的感染，则应该避免使用此类药物；而使用过程中如果出现泌尿生殖道的感染则应及时停药，并给予有效的抗感染治疗。

4.3 其他的风险 一项旨在于评估卡格列净对骨密度影响的研究中，将年龄分布在55～80岁的716例血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机为卡格列净100 mg组、300 mg组及安慰剂组，104周后，研究结果显示对照安慰剂组，卡格列净100 mg及300 mg组患者髋关节骨密度分别下降了0.9%及1.2%，而腰椎、前臂远端及股骨颈无差异，但实验者也指出髋关节的骨密度下降同样跟患者的体重减轻相关[30]。另有一项荟萃分析纳入了20项研究，结果认为SGLT-2i并不会增加2型糖尿病患者的发生骨折的风险[31]。另外FDA曾警示卡格列净有增加下肢截肢的可能，但多项RCT研究均认为SGLT-2i对比安慰剂并不增加下肢截肢的风险，但学界对此仍有争议[32]。另外由于SGLT-2i通过肾脏调控血糖的特殊机制，亦有学者对该药是否会增加泌尿系肿瘤的发生率进行了研究，一项关于达格列净的临床实验报道膀胱癌的发生率约为0.17%，但恶性程度高低不一[33]，这认为可能与膀胱内葡萄糖水平升高，促进了原有的肿瘤生长有关。另外也有关于卡格列净的动物实验证实大剂量的卡格列净可以诱导大鼠发生肾小管瘤，嗜铬细胞瘤及睾丸间质细胞瘤[34]，但在目前临床用药的数据中暂未发现相关的病例报道。

5 总结和展望

SGLT-2i作为目前糖尿病治疗领域中的一种新型降糖药物，其特殊的降糖机制、显见的降糖效果以及除降糖以外的多种作用，特别是对心肾的保护作用，使其在目前所有的降糖药物中脱颖而出，同时给临床医生提供了全新的治疗思路。由于该药物还兼具减重、降血压、降尿酸、调脂等作用，也促使专科医师思考此类药物是否可以用于除2型糖尿病以外的其他患者，如1型糖尿病、代谢综合征、单纯性肥胖等，因此也需要相关领域的专家提供更多实验及临床数据来指导临床应用。此外，在临床实际应用时，除了需要关注患者本身的血糖控制外，还需提前关注患者出现急慢性并发症的可能，为患者提供全方面受益的个体化降糖方案，从而提高患者的生活质量，同时也让患者对控制血糖更有信心。