中高频重复经颅磁刺激治疗卒中后吞咽障碍的研究进展

陈栩铤 顾旭东 姚云海 傅建明 陶林花 王中莉 曾明

脑卒中是导致成人产生神经功能障碍最常见的原因之一，属于一种常见的急性神经系统疾病[1]。中国现在每年脑卒中的新增病例可达到200万例[2]。据调查卒中后吞咽障碍的发生率约为51%～55%[3]，同时也会引起其他的一些并发症，如营养不良、窒息、脱水以及吸入性肺炎等，增加了脑卒中后患者的死亡风险。吞咽作为人类重要的生理功能之一，同时也被描述为周围神经刺激最复杂的反射，其中累及75块肌肉、7对颈神经、5对脑神经以及其他中枢神经系统的参与[4]。参与其中的肌肉、神经、中枢受损以及精神心理层面障碍均可能引起吞咽困难的发生，使食物不能安全地由口进入胃中。吞咽障碍不仅降低个人生活质量，且大大加重社会及家庭护理负担。

目前临床上卒中后吞咽障碍的康复多采用抗阻训练、摄食训练（吞咽姿势、食物调整）、手法训练（门德尔松手法）、呼吸道保护方法（声门上吞咽法、超声门上吞咽法）、导管球囊扩张术等[5-8]，以上方法常常要求患者具有良好的配合性，其治疗效果较为局限。而重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种新型的非侵入性脑部刺激技术，最早被应用于临床精神疾病的治疗，由于其具有操作简单、无痛无创、安全性高等特点，近年来被广泛应用于卒中后并发症的治疗。本文就中高频rTMS改善吞咽障碍的作用机制、临床应用以及与其他治疗方法的比较进行概括讨论，旨在找出目前该领域中尚存的不足之处，以期发现新的研究思路，为临床应用提供参考依据。

1 卒中后吞咽障碍的发生机制

吞咽过程本身就是一项复杂的生理活动，其启动和发生受到吞咽中枢的调控，目前吞咽活动的支配中枢主要包括脑干中枢和大脑皮质中枢。脑干中枢位于延髓背外侧，主要由孤束核、疑核及其周围的网状结构组成，其中孤束核负责接受上行的感觉信息，而疑核则主要负责下行支配咽肌的活动，临床上延髓病变患者常引起咽期延长；大脑皮质中枢较为宽泛，许多研究显示在自主吞咽活动时，可观察到多个脑区的激活，如初级运动感觉皮质（M1区）、中央后回（S1区）、辅助运动区、前扣带回、岛叶、楔前叶、额前区、颞叶等，这些区域共同协作在调节吞咽活动中发挥整合作用，任何一个区域受到损伤都有可能引起吞咽的启动不能或延迟。

皮质下白质是连接大脑皮质中枢和脑干中枢的必要条件。皮质下白质病变有可能累及放射冠、内囊、基底节、半卵圆中心等多个区域。研究显示皮质下白质梗死往往会影响吞咽中枢的指令下行传导能力，引发吞咽障碍，内囊以及脑室旁白质内锥体束的损伤还会显著增加误吸的风险[9-10]。多个脑神经运动核与吞咽中枢模式发生器直接相关，脑神经的损伤也会通过影响口咽部的感觉和运动功能介导吞咽障碍的发生。除此之外，小脑似乎也有助于协调大脑皮层和脑干之间的输出，并参与前馈和反馈控制，协调口腔和咽腔的运动关系，但目前关于小脑的研究数据较为缺乏，仍然有待进一步的研究。

2 rTMS改善吞咽障碍的作用机制

通常将≤1 Hz者称为低频，≥5Hz者称为高频，位于两者中间即称为中频[11]。其中低频rTMS对大脑皮层的兴奋性产生抑制，通过诱导突触传递功能的长时程抑制，减弱经胼胝体交互抑制效应，降低健侧大脑半球对患侧大脑半球的抑制作用，而中高频rTMS则可以明显抑制咽肌皮质代表区中的γ-氨基丁酸回路，诱导突触传递功能的长时程增强和谷氨酸增多，提高大脑皮层的兴奋性[12]，这一理论模型称为“半球间竞争模型”，这也是rTMS机制的经典解释。

然而，越来越多的证据提示这种“二元论观点”显得过于片面，因此又有学者就卒中后大脑半球的重建效应提出了“补偿模型”，Hamdy等[13]将rTMS应用于卒中后吞咽障碍的恢复，他们发现单侧脑卒中后吞咽困难的发生取决于未受损半球咽部投影的大小，而且在一定比例的患者中咽图面积的增加先于吞咽功能的改善，因此他们认为吞咽功能的恢复可能更多的依赖于未受损半球吞咽功能的代偿，而非受损半球吞咽功能的恢复。为了更好地整合这两种模型之间的关系，Di Pino等[14]提出了“双峰平衡-恢复模型”，并首次引入了“结构保留度”的说法，即每个患者残余神经元的结构及数量，其观点认为当结构保留度较高时，“半球间竞争模型”占主导地位，反之，“补偿模型”则能更好的解释病变后的恢复机制。

rTMS还可以影响各种受体和神经递质的表达水平，如可增加内源性多巴胺的浓度、神经元NO合酶以及酪氨酸羟化酶等多种酶的基因表达增强；某些特定的有丝分裂因子（细胞外信号调节激酶）被激活，有利于星形胶质细胞的迁移与再生，对神经细胞的分化生长也起到了积极作用；一定强度rTMS增加了脑源性神经营养因子（BDNF）的浓度，对树突状细胞生长和萌发起到了积极的意义。

3 中高频rTMS在卒中后吞咽障碍康复中的临床研究

3.1 作用对象

3.1.1 健康人群 rTMS技术在早期并非直接应用于吞咽障碍患者，所以在新技术被用于卒中后吞咽障碍患者之前，针对健康人群进行了一系列的前瞻试验，作为技术发展和应用的必要条件。Gow等[15]在健康人群中用5 Hz rTMS刺激吞咽运动皮层，观察到皮质兴奋性有所增加，由此认为当感觉系统受损时，rTMS可能成为卒中后吞咽障碍患者皮质兴奋性增强的替代方法。Jefferson等[16]发现采用高频重复经颅磁刺激作用于健康受试者可以逆转由低频rTMS建立起来的“虚拟性损伤”的模型，250个脉冲对于皮质兴奋性的提高要优于100个脉冲，然而继续提高脉冲数至1 000时，其兴奋性的改变及持续时间却并不能随之增加，这提示高频rTMS刺激可以增强大脑皮层的兴奋性，但是这种效应存在峰值，需要确定适当的参数才能保证治疗效果的最大化。

3.1.2 急性期和亚急性期卒中后吞咽障碍患者 目前大部分研究对于不同时期卒中后吞咽障碍患者的界定并不明显，但仍有少数研究认为针对不同病程时期的具体治疗方案是存在差异的。Khedr等[17]应用3 Hz rTMS刺激作用于急性期卒中后吞咽障碍患者，5 d后患者的吞咽功能较对照组有明显改善。Rhee等[18]报道了1例病程仅有3 d的延髓外侧损伤的吞咽障碍患者，在应用5 Hz rTMS后咽期吞咽功能也得到了明显改善。虽然也有部分研究推荐在早期病变中应用低频rTMS[19]，但对于急性期吞咽障碍患者，中高频rTMS可能效果更佳。

3.1.3 恢复期及后遗症期卒中后吞咽障碍 在病程较长的患者中是否能够应用高频rTMS，目前仍不确定，其有效性存在较大争议。Momosaki等[20]纳入了4例病程在24～37个月不等的患者，应用3 Hz rTMS刺激双侧咽部运动皮质，结果显示所有患者的吞咽反射均有改善。Cheng等[21]研究了4例慢性吞咽困难的患者（病程均超过2年），将其随机分为活动组和假参与组，于患侧舌肌运动皮质代表区给予5 Hz rTMS刺激，结果表明活动组的疗效好于假参与组。但以上两组研究均存在一些共同问题，如样本量小、对照组设置不严谨或缺失等。为了验证高频rTMS在慢性卒中后吞咽障碍患者中的疗效，Cheng等[22]于2017年进行了进一步的研究，此次他们纳入了22例病程≥12个月的患者，刺激参数的选择参考既往研究，但是此次得到的结果却和之前的截然相反，结果显示5 Hz rTMS刺激对改善慢性卒中后吞咽障碍无明显作用。包娜娜等[23]在常规吞咽功能训练的基础上对后遗症期的20例患者应用5 Hz rTMS，结果也显示患者的吞咽功能无明显改善。因此笔者推测，对于慢性病程的吞咽障碍患者，高频刺激患者可能并不是最佳的治疗方案；想要达到预期的治疗效果，刺激部位的选择可能更为关键，需要进一步更细化的研究，建议在筛选患者时尽可能挑选吞咽障碍程度较重的患者，以保证功能恢复的空间。

3.2 刺激部位

3.2.1 患侧 高频rTMS刺激患侧大脑皮质一直以来都是该手段的传统方法。Khedr等[17]采用3 Hz rTMS刺激患侧食管运动皮质代表区，结果显示吞咽功能显著提高，并且疗效可持续2个月。Lee等[24]设计了一项配对比较研究，纳入24例亚急性缺血性脑卒中患者分为A、B两组，A组刺激部位为患侧舌骨上肌群皮质代表区，B组为拇短展肌皮质代表区，应用10 Hz rTMS，结果显示，在吞咽功能障碍和严重程度量表评分这一项中反映出刺激舌骨上肌群皮质代表区的疗效要优于刺激拇短展肌皮质代表区，而从功能性吞咽困难量表及渗漏-误吸量表（penetration aspiration scale，PAS）的评分来看两组则无明显差异。目前高频刺激患侧在临床上应用较为广泛，但刺激部位的选择较多，且缺乏不同刺激位点疗效的差异比较，其作用效果可能与患者本身的个体差异有关，如何根据不同的个体选择相对应的刺激位点是一个值得深入研究的方向。

3.2.2 健侧 基于大脑半球模型重建的“补偿理论”，在卒中患者的健侧应用高频rTMS刺激虽然在目前临床工作中应用较少，但并不排除该刺激模式存在有效性的可能。Park等[25]在健侧咽部皮质代表区给予5 Hz rTMS刺激，发现其吞咽障碍造影评分（videofluoroscopic dysphagia scale，VDS）和PAS评分较假刺激组均有明显改善，且就VDS中的评分细项来看，吞咽功能的改善主要集中在咽期，口腔期则无明显变化。国内近些年也有学者将这一方法应用至吞咽障碍的治疗中，欧阳瑶等[26]认为在患侧半球进行刺激在实际操作中很难寻找到准确的“刺激点”，从而达不到预期的治疗效果，反而会影响或延误吞咽障碍的治疗，故应用5 Hz rTMS作用于健侧大脑半球舌骨上肌群皮质代表区，其吞咽时程和最大波幅相较于治疗前均明显改善，可有效地治疗单侧大脑半球卒中后患者的吞咽障碍；同时也证明了高频rTMS刺激健侧可增强对投射至咽部的运动神经元的刺激，增加大脑皮质的兴奋性，有利于未受损大脑半球皮质的重组，反过来也印证了“补偿理论”的合理性。但目前尚缺乏特定群体中高频作用于健侧和患侧的对比研究，因此针对不同特征的吞咽障碍患者，如何选择更有效的刺激侧别仍然是一个难点。

3.2.3 双侧 现有的研究基本支持双侧rTMS在卒中后吞咽功能恢复中的积极效应。Momosaki等[20]刺激双侧咽部运动皮质，发现可以加快吞咽反射。Ertekin等[27]刺激双侧运动皮层和运动前皮层，发现虽然不能引起环咽肌弛缓，但是其潜伏期缩短，振幅增加。Park等[28]应用10 Hz rTMS在患侧和健侧的下颌舌骨肌皮质代表区先后加以刺激，3周后患者吞咽功能较前改善，且双侧组的疗效较单侧组而言更为显著。Zhang等[29]采用患侧高频和健侧低频先后进行，且总体采取了较高的刺激量，结果显示双侧刺激较单侧刺激吞咽功能的恢复更好，另外rTMS联合神经肌肉电刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）的治疗效果也优于单用NMES组。

综上所述，刺激双侧咽部运动皮质可以加快吞咽动作的启动，减少误吸及渗漏的发生率，刺激运动皮层可以治疗环咽肌失弛缓型吞咽障碍，刺激舌骨肌皮质区可以改善吞咽功能，提高经口摄食能力。在刺激位点众多的情况下，选择下颌舌骨肌皮质代表区作为靶点的研究较多且疗效得到肯定。由此可以推测，在以后的临床工作中，将双侧联合刺激应用于卒中后吞咽障碍的康复可能是一个新的趋势，但目前关于这一方面的研究还比较少，缺乏足够的循证证据，仍需进一步的研究与探索。

3.2.4 其他刺激位点 区别于传统的刺激模式，有些研究在刺激位点的选择上进行了创新性的尝试，不再局限于大脑半球的受损侧别。如刺激左侧乳突可以影响携带外周成分的脑神经，有利于调节双侧大脑皮质对吞咽的控制[24]；淡化吞咽中枢优势半球的概念，在右利手患者中刺激非优势侧咽部皮质可以增加初级运动皮质、前额叶等脑区的激活，易化吞咽信号的传导[30]；刺激小脑或对小脑进行预处理可以易化吞咽皮质的运动通路，诱发咽部的运动反应[31-32]，刺激频率为10 Hz时效果最佳[33]，双侧刺激效果优于单侧[34]，患侧或健侧刺激效果无明显差异[35]等。小脑区域的刺激为rTMS技术的应用提供了新的思路，在以后的工作中可以将小脑刺激与既往的大脑皮质刺激相结合，以更好的增进治疗效果。

4 小结

中高频rTMS相较于低频rTMS以及其他非侵入性脑部刺激来说，其研究及临床应用更为广泛，治疗吞咽障碍效果也较为明确。多项研究肯定了rTMS在吞咽障碍治疗中的有效性以及与其他技术相比的优越性[36-37]。Cheng等[38]的荟萃分析认为在2周内采用rTMS的疗效要优于经颅直流电刺激和咽部电刺激，就刺激部位而言，双侧刺激明显优于单侧，但关于具体刺激皮质区的选择仍缺乏相关研究，不仅需要确定不同类型吞咽障碍患者最佳的刺激区，还需从中探索不同脑区的联合刺激是否具有累加效应，以期望能够产生更好的治疗效果。

目前存在证据支持中高频rTMS治疗吞咽障碍的有效性，如在欧洲专家rTMS治疗循证指南（2014—2018）更新版中，认为rTMS是卒中后吞咽障碍患者的一种有益的治疗方式，且应早期应用，慢性期者疗效较差[39]。

总而言之，rTMS对于改善吞咽障碍无论是单独治疗还是联合治疗均表现出巨大的潜力，考虑到个体化差异的存在，其刺激模式的选择、参数的设置也需要因人而异。其临床应用还亟需更多的随机化对照试验和大样本研究证据的支持，进一步明确其作用机制，优化治疗模式以指导临床实践，阶段性评估患者吞咽功能，及时调整治疗方案，以便最大限度实现治疗效果。