冠状动脉钙化的研究进展

雷方梦 姜森青 代建南 于波

目前，冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）仍是全球死亡率最高的疾病之一。其始动因素是动脉粥样硬化斑块的形成，近些年来研究发现冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）与总动脉粥样硬化斑块负荷以及主要不良心脏事件（major adverse cardiac event，MACE）的发生密切相关［1］，具有超越传统危险因素的预测价值。严重钙化病变的患者在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）期间及之后的临床结局较差，包括增加冠状动脉夹层和靶病变血运重建比例、手术失败风险以及长期死亡率。即使在药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）出现之后，MACE风险仍然无明显降低。本文就钙化的病理、临床特征、各种影像学表现及治疗手段等方面作一综述，为优化钙化病变处理措施提供思路。

1 钙化与病理

钙化作为反映晚期动脉粥样硬化的特征常见于冠状动脉。过去几十年，动脉钙化被认为是被动性、退行性的过程，然而，最近的临床和基础研究使人们逐渐认识到动脉钙化是一个活跃、受调节的过程［2］。根据钙化存在于血管的位置可将钙化分为内膜钙化和中膜钙化两大类，其中内膜钙化是最重要的形式［3］。

1. 1 内膜钙化

内膜钙化与动脉粥样硬化以及内皮细胞损伤密切相关，主要受炎症刺激的调节。当冠状动脉内皮功能受损以及局部脂质浸润时可引起病理性内膜增厚或者动脉粥样硬化斑块形成［4］。通过硝酸银溶液（von Kossa）和茜素红S（Alizarine red）染色发现，在病理性内膜增厚病变中常出现0.5～15.0 μm的微钙化［5-7］，这是CAC最早的形式。目前认为钙化的发生机制有4种：（1）炎症细胞坏死并释放凋亡体和坏死残留物，作为磷酸钙晶体成核位点；（2）基质囊泡释放局部或循环成核复合物作为钙盐复合物结晶化位点；（3）局部抑制矿化作用因子的表达减少；（4）周细胞和（或）平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）分化诱导骨形成［8］。微钙化首先沉积于坏死核心深处区域，靠近内弹力板，伴随着持续的炎症，坏死的巨噬细胞使微钙化聚集成较大的钙化团块，钙化从坏死核心的外缘向周围的胶原基质发展，逐渐形成钙化斑块［9］，表现为＞1个象限的钙化片。钙化片可能会断裂，导致结节状钙化形成并延伸到管腔或中膜，内皮细胞和下层胶原基质变得不连续，形成急性冠状动脉血栓。大型病理研究显示，CAC与动脉粥样硬化的体积直接相关，所以在评估钙化成分所引起的事件风险时应充分考虑其分布和形态［2］。

1. 2 中膜钙化

中膜钙化更常见于周围血管病患者，主要影响下肢外周动脉，SMC形成的弹性纤维矿化导致血管顺应性下降，弹性丧失，因此中膜钙化会引起血压相应增高。研究也证实中膜钙化与高血压、糖尿病、慢性肾病和骨质疏松密切相关［2］，中膜钙化的进展与肾功能衰竭、高钙血症、高磷血症、甲状旁腺激素异常和透析时间有关［3］。

2 钙化与临床特征

CAC受多种因素影响，包括年龄、性别、种族、药物、糖尿病以及慢性肾病等。研究显示女性比男性延迟10～15年出现疾病，且绝经后的血管钙化程度是绝经前的3倍［10］，这可能是由于雌激素的保护作用［11］。男性的血管钙化程度在60岁之前比女性大，但到70岁时变得相似［9］。MESA（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis）研究［12］比较了不同种族人群的CAC，结果显示Agatston评分＞0分的CAC比例，白人最高，其次为华人、西班牙裔和非裔美国人，可见不同种族的CAC严重程度存在差异。药物对CAC的影响，例如：针对冠心病合并心房颤动患者的研究发现华法林具有增加血管钙化的作用［13］，他汀类药物的影响研究结论尚未达成一致，部分研究发现其可促进钙化进展［14］。研究显示，额外服用钙补充剂会导致CAC风险增加22%，而来自食物中的钙对心脏有好处。临床实践指南建议只要钙总摄入量不超过最大可耐受剂量，饮食补钙和药物补钙皆应被认为对心血管系统是安全的。一些基础疾病对CAC的影响主要为：Ⅱ型糖尿病患者CAC分数更高，且高胰岛素抵抗患者体内更多见点状钙化［15］，是不良心脏事件的独立预测因素。慢性肾病多与糖尿病并存，也是CAC的危险因素。

3 钙化与影像学

病理证实，大部分有症状的冠心病患者血管内斑块存在钙化成分，且这类患者多发生阻塞性冠状动脉疾病。因此早期识别CAC尤为重要。下面就常用的CAC检测方式进行介绍。

3. 1 非侵入性成像——计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA） CTA作为冠心病的初筛手段，可以显示冠状动脉狭窄以及钙化。内膜钙化通常表现为不规则不光滑的点状高密度影，中膜钙化则表现为沿冠状动脉走行规则的平滑线形高密度影。

临床上通常采用Agatston钙化积分来评估钙化的严重程度［16］。根据钙化积分与心血管事件风险间的相关性，将钙化积分分为4层：0分、1～99分、100～399分和≥400分。CAC的存在增加了未来发生心血管事件的风险［17］，所以即使在高危患者中，CAC积分为0分也预示了良好的短期至中期预后。当前的共识［18］是，CAC积分＞0分时，可以协助临床医师对年龄40～75岁，未来10年出现动脉粥样硬化疾病风险为5%～20%的患者进行药物预防，如使用他汀类药物等。值得注意的是，CAC积分可以识别出高危患者，而非高危斑块或高危血管。

3. 2 侵入性成像

3. 2. 1 冠状动脉造影（coronary angiography，CAG） CAG是诊断冠心病的金标准，钙化在造影图像上表现为局限性或者弥漫性的充盈缺损，分为无、轻度、中度和严重四种程度。轻度钙化：在心脏搏动时看到淡而模糊的钙化阴影；中度钙化：在心脏搏动时看到清晰的钙化阴影；重度钙化：在心脏搏动和静止时均可看到清晰的钙化阴影。在对1155例钙化病变的研究中发现，造影对钙化的总体敏感度为48%，特异度为89%［19］。CAG对钙化的识别并不足够敏感，且不能量化钙化的各个指标，比如角度、厚度、深度、体积等，而腔内影像学的发展最大程度地解决了这一问题。

3. 2. 2 血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS） 现普遍使用的40 MHz的IVUS分辨率为100～200 μm，穿透深度在8 mm左右，能够很好地识别外膜，显示血管整体的轮廓，钙化病变在IVUS中表现为高回声区域，其后方伴有声影。在一项对67例慢性完全闭塞性疾病的研究中，CAG可识别61%的钙化，而IVUS则在96%的闭塞血管中检测到钙化［20］，敏感度和特异度都很高。此外，IVUS可量化钙化的角度和长度等指标，提供斑块负荷数据。

Yoshikawa研究小组根据IVUS测量的钙化角度将钙化分类［21］，该定义随后应用于IVUS和光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）研究［22］中：点状钙化为角度＜90°的钙沉积物，中度钙化为在＞1个横截面图像中90°～180°的钙沉积物，广泛钙化为在＞1个横截面图像中角度＞180°的钙沉积物，而大钙化没有明确定义。钙化的大小与斑块稳定性紧密相关，在稳定型心绞痛患者中广泛钙化（38%）较常见［21］，而点状钙化是斑块破裂的独立预测因子。

由于IVUS的分辨率尚未足够高且超声波不能穿透钙沉积物，因此在量化钙化的深度、厚度等指标方面仍受限，尤其在将钙化与纤维成分进行区分时，IVUS有一定的误判率。近期新出现的高分辨IVUS（60 MHz）能否更好地识别钙化，仍需大量试验验证。

3. 2. 3 OCT 目前，在所有血管内成像方式中，OCT的分辨率最高，可达到10～20 µm，被誉为“光学活检”。在OCT图像上，钙化表现为边界清晰锐利的低信号区域，与脂质和纤维成分区分明确。OCT可准确识别并测量钙化的深度、厚度、角度、长度、数量，但由于穿透性有限，组织穿透深度约2 mm，因此无法评估深部的钙化和脂质后方的钙化，且OCT不能精确识别微钙化，微钙化的探测主要依赖于micro-CT。

研究显示OCT定义的微钙化（最大钙化角度＜22.5°，最大钙化长度＜1 mm的钙沉积物［23］）与轻度狭窄、广泛斑块炎症［24］和大坏死核心［25］有关。此外，点状钙化（钙化长度为1～4 mm，钙化角度＜90°的钙沉积物）也被认为与斑块易损性紧密相关，多见于急性心肌梗死患者。一项关于稳定性冠心病患者非罪犯病变的研究显示，点状钙化斑块具有更大的脂质负荷、更薄的纤维帽厚度和较高的微通道以及巨噬细胞发生率［26］。2013年，Jia等［27］提出了OCT下的钙化结节诊断标准：钙化斑块上覆盖的纤维帽破裂伴有或不伴有血栓形成，其特征在于浅表钙化突出，以及病变近端和（或）远端存在大量钙化。在一项OCT研究的889例原位病变中，4.2%的病变存在钙化结节，且这些病变钙化的角度更大、长度更长、厚度更大以及位置更浅；另外，与稳定型心绞痛患者相比，急性冠状动脉综合征患者中的钙化结节覆盖更多的红色血栓［28］。

不仅钙化大小影响斑块的稳定性和预后结局，钙化的形态也发挥着重要作用。Sugiyama等［29］将罪犯钙化斑块的形态分为三类：爆发性钙化结节、表浅钙化片以及结节性钙化突出，最常见的为表浅钙化片。这一研究对于诊断急性冠状动脉综合征患者钙化病变的程序提供了思路。随后通过对此三种亚型钙化斑块PCI后即刻结局的研究发现：爆发性钙化结节与高比例的支架边缘夹层和支架贴壁不良有关，而表浅钙化片与较小的最小支架面积和较高比例的支架扩张不良有关［30］。但是研究尚未比较长期随访后的结局，需要进一步研究来探索。

上述为常见的三种侵入性成像方式，在识别钙化的敏感度和特异度方面，IVUS最优，其次为OCT，CAG发现的钙化比例较少，但是只有IVUS和OCT发现而CAG未识别出的钙化不会对患者的治疗产生影响，这些钙化不会影响球囊或者支架膨胀，预后也无明显不良事件发生［31］。总之，每种成像方式都存在优缺点，若能将其优点结合，如IVUS的穿透深度以及OCT的分辨率，对于斑块特征的识别将更加清晰。目前，多模态影像学检查手段正在积极开发中并逐渐应用于临床，有望带来更全面准确的研究结果。

4 钙化与治疗

研究报道，在包括他汀类药物在内的药物治疗下，通过消除钙化来减轻动脉粥样硬化负荷的可能性较小［32］，通过药物难以延缓钙化病变进展，而钙化的患者易出现阻塞性冠状动脉疾病，因此介入医师在处理钙化病变时常感到非常棘手。为了减少不良心脏事件发生，出现了不同的手术方式以优化处理钙化病变。

4. 1 经皮冠状动脉球囊血管成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）

CAC可导致血管僵硬，削弱球囊扩张的力度，因此直接进行PTCA易引起夹层或者内膜撕裂。当夹层位于病变远端，开口与血流方向相对时，夹层延伸易引发严重的后果。此外严重钙化病变处球囊扩张所需的压力比非钙化病变处高，这类患者的血管极易损伤。研究显示严重钙化导致的冠状动脉狭窄是PTCA后并发症的预测因素。

球囊难以扩开钙化病变可能与钙化弧度及厚度有关。小样本回顾性分析表明，当钙化弧度＞227°及厚度＜0.67 mm时，使用球囊扩张打开钙化环的概率是86.9%［33］。深层钙化通常可采用普通球囊直接扩张，进行PCI难度不大。表浅钙化及钙化结节则需使用特殊球囊，常见类型为：（1）切割球囊。以较低压力对斑块有序、充分扩张，对血管内膜损伤小、炎性反应轻，在钙化病变中具有重要的临床应用价值［34］。球囊上的刀片可切开病变部位的内膜、中膜，达到均衡扩张的效果［35］，但是球囊扩张后回缩不充分，同时刀片的存在使球囊灵活性较差，当血管迂曲时难以通过重度狭窄病变，有损伤血管壁的风险，因此对于小血管（直径＜2 mm）、弥漫性病变（长度＞20 mm）、无保护的左主干病变、高度成角及极度扭曲血管的病变、严重的钙化病变慎用切割球囊［36］。（2）双导丝球囊。通过球囊表面的两根导丝，预切硬化斑块或增生内膜组织。相比普通球囊，双导丝球囊可提供有效的支撑点，有助于斑块定向打开，在扩大管腔的同时，降低斑块或增生内膜组织弹性回缩及血流限制性夹层的发生。（3）Angiosculpt球囊。属于半顺应球囊，是切割球囊与双导丝球囊的改进产品，可在低压下有效扩张病变且不使球囊滑动。三条镍钛合金丝包绕球囊表面形成一个笼子，球囊扩张时金属丝滑动和旋转，产生轴向力量线性切割冠状动脉斑块，使管腔扩大［37］。（4）棘突球囊。一种新型球囊，主要由低顺应性球囊和附在球囊表面的3条间隔120°的特质尼龙棘突组成，可形成有效的斑块嵌入，制造斑块裂缝［38］，最大程度避免了球囊滑脱，扩张效果优异。另外，球囊放气后棘突的回缩机制如同伞的折叠，直径较小，能安全撤出冠状动脉血管［39］。（5）药物球囊。目前对于CAC药物球囊的效果证据少见，尚需要大量试验验证。

4. 2 冠状动脉旋磨术（rotational atherectomy，RA）

RA主要采用带有钻石颗粒的旋磨头，通过“差异切割”的理论选择性去除钙化，消融斑块， 扩大管腔，并通过震荡使残余钙化斑块出现裂纹，以利于后续球囊或支架扩张，从而减少远期支架内再狭窄及支架内血栓风险［40］，因此RA在严重钙化病变、开口病变、成角病变以及再狭窄病变的处置效果优于PTCA，但是RA后易并发动脉穿孔或者偶发动脉栓塞。即使旋磨后的斑块微粒，直径小于5 μm，可被吞噬系统吞噬，但仍有病例报告在含有大量结节性钙化的斑块中使用RA后会出现多个动脉栓塞，表现为非Q波性心肌梗死；在中度钙化斑块中能发现一个动脉栓塞。钙化斑块旋磨后出现的动脉栓塞可能与斑块钙化的严重程度相关。

4. 3 冠状动脉轨道旋切术（orbital atherectomy，OA）

ORBIT Ⅰ研究［41］初步证实了OA的可行性与安全性，是CAC患者可选择的一项辅助措施。OA由一个带有金刚石涂层的冠冕组成，通过引导钢丝以椭圆形轨道旋切斑块，对血管壁施加离心力。OA在硬/软不同的表面消融作用不同，其能产生直径＜2 μm的颗粒，且OA的消融深度和转速（从60000 r/s到120000 r/s）可控制。在手术过程中，轨道的运动可能允许更多的血流通过，产生更少的热量并降低热损伤风险。与RA相似，OA可以改善钙化病灶的顺应性，减少手术并发症，便于支架置入。

4. 4 准分子激光冠状动脉斑块消融术（excimer laser coronary atherectomy，ELCA）

准分子激光不能直接打开钙化环，其通过高频紫外光脉冲的光化学作用破坏分子键，光热学作用产生热能，光机械作用产生动能，松动钙化下组织，将消融的斑块裂解为水、汽及微小颗粒，化解钙化病变。当遇到严重狭窄钙化病变无法实现导丝交换时，可先行ELCA，裂解病变形成小孔使导丝通过，为后续RA或OA治疗创造条件［42］，ELCA和RA或OA联合应用可提高成功率。ELCA最大的手术风险在于动脉穿孔，因而导管的直径及激光的能量和脉冲频率的选择至关重要。有研究表明，对于球囊扩张失败的病变，严重钙化较非钙化应用ELCA治疗成功率低，对于严重钙化病变，宜首选RA［43］。

4. 5 血管内碎石成形术（intravascular lithoplasty，IVL）

IVL利用简单的球囊导管平台，将超声波碎石技术与球囊导管血管成形术结合在一起，超声发生器发出的间歇脉冲通过导管输送到碎石球囊，破坏位于血管壁浅层和深层的钙质，使钙化部分形成微裂隙，球囊更易扩张，这样减轻了软组织损伤，避免了球囊扩张引起的并发症。 Disrupte CAD Ⅰ研究［44］首次证明了IVL改善人类CAC斑块血管顺应性的可行性。随后Disrupte CAD Ⅱ研究［45］表明在严重狭窄钙化病变支架置入之前进行IVL是安全和有效的，并发症少，手术成功率高。Disrupte CAD Ⅲ研究［46］通过随访显示对于严重钙化病变患者，IVL可以安全有效地促进支架输送，优化支架扩张。

4. 6 冠状动脉支架置入术

CAC为高阻力病变，常伴迂曲、 成角等，一方面支架通过受限，另一方面，在严重钙化病变处置入裸金属支架（bare metal stent，BMS）或DES，支架内再狭窄发生率均较高，影响患者临床预后［47］。而与BMS相比，置入DES新生内膜增生面积小，再狭窄率低，再次血运重建率低。与严重钙化类似，偏心性钙化处理后的管腔更狭窄，支架偏心指数越大，冠状动脉血流受限越明显。此外，严重钙化病变置入支架后未覆盖的支架比例较高，支架内血栓形成发生率也较高。研究显示，超过3个支架小梁直接接触钙化、支架贴壁不良以及置入支架时间少于6个月为DES延迟覆盖的独立预测因素［48］。这意味着术后双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）时间缩短的可能性很小，尤其是高龄（＞75岁）、高出血风险、慢性肾功能衰竭的患者。但是延长DAPT时间意味着增加出血风险。因此，对于钙化病变需进行充分预处理后置入DES，如RA可使血管内腔平滑，支架充分膨胀，RA联合DES可大幅度降低支架内血栓形成和再狭窄发生率。

4. 7 冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft surgery，CABG）

严重钙化病变进行CABG后可出现栓塞和不完全血运重建，且更容易发生移植物的钙化，此类患者多预后不良。

5 总结与展望

CAC作为动脉粥样硬化的临床标志，发生发展受多种因素的影响，为了降低MACE的发生率，早期识别高危人群以及诊治CAC至关重要。随着腔内影像学的发展，对于钙化的形态和稳定性有了更深一步的了解，即使目前多种处理方式的联合应用大大改善了钙化病变的预后，严重钙化病变的处理也仍然是一个棘手的问题，不仅表现在技术操作方面，还表现在DAPT的使用时间及使用方案方面。另外，随着时间的延长，残存钙化部分仍有钙盐沉积，钙化再次扩大，阻塞管腔导致血流受限，引发严重心血管事件。因此，需重视CAC的程度和分布，为患者制订更有效的防治策略。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突