经胸封堵术与经皮封堵术治疗室间隔缺损的Meta分析

王利军 龚成武 刘季春

室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）是最常见的简单先天性心脏病（先心病），占简单先心病的50%～60%［1］。传统的外科直视修补术存在创伤大、恢复时间长、需体外循环、并发症多等不足［2］。2002年出现的经皮封堵术自应用以来就以其微创、术后恢复快和住院时间短的优点［3］，在国内广泛用于治疗VSD。但介入封堵术存在放射线辐射［4］，易引起血管相关并发症，不能用于血管直径较小婴儿的VSD治疗［5］。2006年由国内学者结合外科修补术及介入封堵的优点，开创出经胸封堵术治疗VSD［6］，该技术同时具有避免体外循环、放射线辐射，不受婴幼儿年龄、体重限制等优点，备受外科医师及患者青睐，但存在胸部有切口、学习曲线长、瓣膜损伤、心律失常、伤口感染等潜在严重并发症的可能［7-8］。目前，经皮封堵术与经胸封堵术各有优缺点，在疗效、并发症发生率、住院时间、手术费用方面存在争议，国内外有关于两者之间的对照研究，但尚无定论。因此，本文通过检索相关文献进行系统评价，比较经胸封堵术和经皮封堵术的手术疗效、安全性及并发症等情况的差异。

1 对象与方法

1. 1 文献纳入与排除标准

纳入标准：（1）已公开发表的对照试验，包括随机对照试验、前瞻性队列研究、回顾性队列研究，或基于回顾性队列进行的倾向性得分匹配研究；（2）经超声心动图确诊为单纯VSD患者，不合并其他畸形，膜周型（包含膜部瘤型）VSD占比＞80%，患者的年龄、性别、国籍和种族则不受限制；（3）试验组采用经胸封堵术治疗VSD，对照组采用经皮封堵术治疗VSD；（4） 临床指标包括手术成功率、总并发症发生率、手术时间、住院时间及医疗费用；（5）仅限可获得全文且数据完整的论著，文种限中、英文。排除标准：（1）重要资料数据不全且无法联系作者；（2）重复发表的文献（选择其中质量最好的一篇）；（3）病例对照试验、病例系列、病例报道等研究类型；（4）会议文摘、综述、快报、评论等文章类型。

1. 2 检索策略

本文通过计算机检索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library英文数据库，中国知网、Web of Science和万方数据库，检索时间为建库至2019年12月11日。英文检索词包括ventricular septal defect、transthoracic、perventricular、minimally、transcatheter、percutaneous等；中文检索词包括室间隔缺损、经胸微创封堵、经皮封堵等。检索中英文文献，对检索文献中的参考文献也进行了分析。英文检索策略如下：［ventricular septal defect（Title/Abstract）OR ventricular septal defects（Title/Abstract）OR VSD（Title/Abstract） OR VSDS（Title/Abstract）］、［transcatheter（Title/Abstract）OR percutaneous（Title/Abstract） OR interventional（Title/Abstract）OR transfemoral（Title/Abstract）OR catheter（Title/Abstract） OR intervention（Title/Abstract）］、［transthoracic（Title/Abstract）OR perventricular（Title/Abstract）OR minimally invasive（Title/Abstract）］；中文检索策略如下：主题（室间隔缺损）*主题（经皮OR介入）*主题（经胸OR经心室OR微创）*主题（封堵）。各数据库分别获得英文文献198篇、545篇、16篇；中文文献746篇、132篇、398篇。

1. 3 文献筛选与数据提取

所有纳入的研究都需要包含患者的基线特征，以及二分类变量和连续变量的数据。根据事先制定好的纳入和排除标准筛选文献，按照制定的数据提取表进行数据提取，至少描述以下变量中一项：（1）成功率，有无封堵失败的描述；（2）并发症，包括残余分流、心律失常、新发瓣膜功能不全、心包积液、切口并发症。排除没有完整信息的简单摘要和数据重叠或不足的研究。通讯、动物实验、病例报告和文献综述被排除。心肌梗死或创伤所致获得性VSD的文献被排除。当多个文献均来源于同一作者或同一机构时，为避免数据重复，只纳入数量最大或者质量最好的研究。

1. 4 文献质量评价

本文纳入文献均为队列研究，故采用纽卡斯尔-渥太华评分量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行评估。部分文献关于研究设计及队列研究的要素缺失，导致文献质量下降。

1. 5 统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行统计学分析。评分数据采用均数±标准差表示，计量资料采用均数差（mean difference，MD）及其95%CI为合并效应值；计数资料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI为总效应量，以α=0.05为检验水准。异质性检验用I2统计值进行评估，当I2＜50%时，认为各研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行数据合并；当I2＞50%时，认为各研究间存在明显异质性，选用随机效应模型合并效应量。采用敏感性分析有无单个结果对于整个研究影响过大的情况，评价研究的稳定性。手术成功率、手术时间根据手术例数是否占优进行亚组分析（SubA：经胸封堵手术例数＞经皮封堵手术例数的文献数据；SubB：经胸封堵手术例数＜经皮封堵手术例数的文献数据）。

2 结果

2. 1 文献筛选结果

在纳入和排除标准的基础上，共纳入10篇文献［9-18］，均为回顾性队列研究，包括2286例VSD患者，其中经胸封堵组1299例，经皮封堵组987例。文献筛选流程见图1。纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程和结果

表1 纳入研究的基线资料

2. 2 文献质量评价

10篇文献根据NOS进行评价，文献评分为（7.7±1.0）分（表2）。

表2 NOS 队列研究文献质量评价（分）

2. 3 偏倚分析

采用漏斗图分析手术成功率的发表偏倚。纳入的10篇文献的手术成功率存在一定的发表偏倚（图2）。

图2 手术成功率的漏斗图

2. 4 Meta分析结果

2. 4. 1 手术成功率 10篇队列研究［9-18］比较了手术成功率，总体异质性检验示I2=16%（P=0.29），采用固定效应模型，结果显示经胸封堵组的手术成功率高于经皮封堵组［95.8%（1244/1299）比92.6%（914/987）］，差异有统计学意义（OR1.65，95%CI1.14～2.40，P=0.008，图3）。进一步行亚组分析发现，SubA：经胸封堵组手术成功率高于经皮封堵组［95.9%（1042/1087）比91.2%（573/628）］，差异有统计学意义（OR2.00，95%CI1.32～3.05，P=0.001）；SubB：两组间手术成功率差异无统计学意义（OR0.80，95%CI0.35～1.82，P=0.59）。

图3 两组患者手术成功率比较及亚组分析

2. 4. 2 总并发症发生率 10篇队列研究［9-18］描述了并发症总发生率，I2=91%＞50%（P＜0.00001），采用随机效应模型，结果显示两组的总并发症发生率差异无统计学意义（OR1.78，95%CI0.81～3.90，P=0.15，图4）。敏感性分析显示有1篇文献［10］对异质性及结果均存在明显影响，剔除该篇文献数据，提示研究间异质性明显下降（I2=53%，P=0.03），经胸封堵组总并发症发生率高于经皮封堵组［36.5%（318/872）比22.2%（187/842）］，差异有统计学意义（OR2.30，95%CI1.55～3.42，P＜0.0001，图5）。进一步行亚组分析发现，SubA：I2=94%＞50%（P＜0.00001），两组间的总并发症发生率差异无统计学意义（OR0.96，95%CI0.76～1.21，P=0.72）；SubB：I2=0（P＜0.00001），经胸封堵组总并发症发生率高于经皮封堵组［36.3%（77/212）比20.9%（75/359）］，差异有统计学意义（OR4.05，95%CI2.54～6.45，P＜0.00001，图6）。对SubA进行敏感性分析发现，1篇文献［10］对异质性及结果均存在明显影响，剔除该篇文献数据后提示研究间异质性明显下降（I2=6%，P=0.36），经胸封堵组总并发症发生率高于经皮封堵组［36.5%（241/660）比23.2%（112/483）］，差异有统计学意义（OR1.67，95%CI1.26～2.21，P=0.0003，图7）。

图4 两组总并发症发生率比较

图5 总并发症发生率敏感性分析（剔除文献［10］）

图6 总并发症发生率亚组分析

图7 总并发症发生率亚组敏感性分析（剔除文献［10］）

2. 4. 3 手术时间 8篇队列研究［9-14，16，18］描述手术时间。总体异质性检验示I2=99%（P＜0.00001），敏感性分析后异质性无明显改变，采用随机效应模型分析。总体结果显示经胸封堵组手术时间与经皮封堵组手术时间差异无统计学意义（MD1.82，95%CI–25.13～28.76，P=0.89）。进一步行亚组分析，SubA与SubB异质性均有下降，I2分别为86%、89%，但仍＞50%，采用随机效应模型进行分析，发现各亚组差异有统计学意义。SubA：经胸封堵组手术时间短于经皮封堵组，差异有统计学意义（MD–28.81，95%CI–37.67～–19.94，P＜0.00001）；SubB：经胸封堵组手术时间长于经皮封堵组，差异有统计学意义（MD33.45，95%CI19.85～47.05，P＜0.00001，图8）。

图8 两组手术时间比较及亚组分析

2. 4. 4 术后住院时间 10篇队列研究［9-18］描述术后住院时间。采用MD统计数据，异质性检验示I2=95%＞50%（P＜0.00001），敏感性分析后异质性无明显改变，采用随机效应模型进行分析，结果显示经胸封堵组术后住院时间长于经皮封堵组，差异有统计学意义（MD0.83，95%CI0.40～1.26，P=0.0002，图9）。

图9 两组术后住院时间比较

2. 4. 5 手术费用 7篇队列研究［11-15，17-18］描述手术费用。异质性检验示I2=98%＞50%（P＜0.00001），敏感性分析后异质性无明显改变，采用随机效应模型进行分析，结果显示经胸封堵组手术费用高于经皮封堵组，差异有统计学意义（MD0.26，95%CI0.02～0.50，P=0.03，图10）。

图10 两组手术费用比较

3 讨论

本研究纳入的10篇文献对手术成功率进行偏倚分析，提示结果存在一定的发表偏倚，分析文献数据发现，影响偏倚文献［12］数据收集时期为2007年至2011年，较其他文献数据收集时期明显偏早，考虑原因是此时期经胸封堵术为临床应用早期，技术尚不成熟，故经胸封堵成功率偏低，而2007年至2011年经皮封堵术已临床应用5～10年，技术发展及推广已相对成熟。

本研究评价结果显示：经胸封堵术患者年龄小于经皮封堵术，理论上，经胸封堵术切口路径不受血管直径限制，故适应证的最低年龄限制可进一步放宽。经胸封堵术治疗VSD手术成功率、住院时间及手术费用高于经皮封堵术，而两组间手术并发症总发生率和手术时间则均差异无统计学意义。进一步亚组分析显示：手术成功率、总并发症发生率、手术时间在不同亚组间的结果不同，结论存在争议。我们分析这种显著差异的原因有：（1）两者手术适应证并不完全一致，经胸封堵适应证范围相对经皮封堵要宽。（2）技术掌握的学习曲线有区别，经胸封堵术难度比经皮封堵术大，学习曲线更长。（3）两种术式发明与推广时间存在差异，经胸封堵术要明显晚于经皮封堵术，经验积累少于经皮封堵术。发表偏倚分析显示影响偏倚文献数据［12］收集于2007年至2011年，此时期经胸封堵术经验明显少于经皮封堵术，手术成功率亦明显低于经皮封堵术。提示随着手术技术的改进和经验的积累后，经胸封堵术手术成功率更高。（4）两种术式的开展在不同医院存在明显差异，并发症总发生率敏感性分析显示有1篇文献［10］对结果存在影响，剔除该篇文献数据后经胸封堵术并发症发生率则高于经皮封堵术，该文献作者单位开展经胸封堵术例数明显较其他单位例数多，同时经胸封堵术数量明显多于经皮封堵术，并发症发生率明显低于经皮封堵术，推测其相应技术水平应高于经皮封堵术水平。

检索文献发现目前暂未见关于经胸封堵术与经皮封堵术治疗VSD的系统性评价。本研究为首次评价，但仍存在一定的局限性：（1）纳入文献全部是中国人发表的文献，封堵器选择多为国产改良封堵器。（2）纳入研究主要为非随机临床对照试验，病例数偏少，论证强度及数量受到限制。（3）临床应用经胸封堵术治疗VSD的医疗机构及例数尚偏少，仍需要更多国内外心血管中心不断收集病例，积累经验，随访数据，进行长期临床观察研究来验证其远期疗效和安全性。（4）各单位间样本量差异较大，大部分单位样本量较少，需要更大样本量数据来进一步分析。总体而言，由于文献质量存在一定局限性，故提供的证据有限，需要更多前瞻性、随机对照研究进一步对比这两种技术的优劣。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突