单核细胞/淋巴细胞比值与妊娠期高血压疾病严重程度的相关性研究

吴晶 傅广

【摘要】目的：探讨单核细胞/淋巴细胞比值（MLR）与妊娠期高血压疾病（HDP）严重程度的相关性。方法：连续收集2017年1月至2020年1月在南华大学附属长沙医院住院的妊娠期高血压疾病患者172例，按疾病严重程度分为：妊娠期高血压组（81例）、轻度子痫前期组（51例）、重度子痫前期组（40例），同时选取同期在南华大学附属长沙医院住院的無高血压的健康单胎妊娠孕妇为正常妊娠组（122例）。记录所有研究对象一般资料和生化指标。结果：通过单因素方差分析及LSD- t 检验两两比较分析显示， HDP组单核细胞计数（MONO）与MLR显著高于正常妊娠组（P<0.05），子痫前期组MLR高，于妊娠期高血压组，又高于正常妊娠组; Pearson相关性分析显示MLR与SBP、DBP、24 h-UTP呈正相关关系（P<0.05）。由受试者工作曲线（ROC）得出MLR的曲线下面积为0.347（95%CI 0.285～0.409）<0.5。结论：与正常妊娠妇女相比， HDP患者MLR及MONO明显增高， HDP患者血压越高，24h-UTP越多，即HDP越严重， MLR增高越明显; MLR可能是临床作为识别HDP严重程度的一个简单、无创、医疗成本低的实验室指标。

【关键词】单核细胞/淋巴细胞比值;妊娠期高血压疾病;收缩压;舒张压;24小时尿蛋白定量

【中图分类号】R714.1 R714.2【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2021）22-0019-04

The research about correlation of monocyte to lymphocyte ratio with the severity of hypertensive disorders of pregnancy

Wu Jing Fu Guang

Changsha Hospital A?liated to Nanhua University， Changsha 410005， China

【Abstract】Objective：To explore the relationship between the monocyte to lymphocyle ratio（MLR）and the severity of hy- pertensive disorders of pregnancy（HDP）.Methods：Continuous collection of 172 HDP patients in Changsha Hospital A?liated to Nanhua University from January 2017 to January 2020 were selected as hypertensive disorders ofpregnancy group（HDP group，172 cases）.According to the severity of the disease，it can be divided into：The hypertension during pregnancy group（81 cases），the mild preeclampsia group（51 cases），and the preeclampsia severe group（40 cases）. At the same time，healthy singleton pregnancy women without high blood pressure in in Changsha Hospital A?liated to Nanhua University during the same period were selected as the normal pregnancy group（122 cases），and the general data and biochemicalindicators of all research subjects were recorded. Results：Through one-way analysis of variance and LSD-t test pairwise comparison analysis showed that the monocyte count and MLR of the HDP group were signi?cantly higher than those ofthe normal pregnancy group，and the MLR ofthe preeclampsia group was higher than that of the hypertension group during pregnancy，and higher than that of the normal pregnancy group，pearson correlation analysis shows that MLR was positively correlated with SBP、DBP、and 24 h-UTP.Conclusion：Compared with normal pregnancy women，the MLR and MONO of HDP patients has signi?cantly increased，and the higher the blood pressure，the more 24h-UTP，the more severe the HDP，and the more obvious the increase in MLR;MLR may be a simple，non-inasive，and low-cost laboratory indicator forclinically identifying the severity of HDP.

【Keywords】Monocyte to lymphocyle ratio;Gestational hypertension;Systolic blood pressure;Diastolic blood pressure;24-hour urine protein quanti?cation

妊娠期高血压疾病（HDP）为发生于妊娠期的常见疾病，我国的发病率约为10%，据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）统计，全球因 HDP所致孕产妇死亡率占妊娠相关死亡总数的10%～16%[1]，严重影响母婴健康，是造成孕产妇和围产儿死亡的主要原因之一[2]。而该病可呈一个逐渐进展的过程，任何形式的HDP都有造成母婴结局预后差，因此，及时、准确的判断HDP 的病情严重程度，以便于及时合理干預，避免不良妊娠结局发生，对改善孕产妇及围产儿发病率和死亡率具有重要意义。目前， HDP 的严重程度主要依据血压、蛋白尿及是否存在子痫来识别，尚缺乏良好的生化指标。本研究重点在于探讨单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyle ratio，MLR）与 HDP严重程度的相关性，目的是为临床识别HDP严重程度提供简单实用、无创、医疗成本低的实验室指标。

1对象与方法

1.1研究对象

连续收集2017年1月至2020年1月在南华大学附属长沙医院诊断为HDP的患者作为本次实验的研究对象（172例），按入院时的病情严重程度分为三组：妊娠期高血压组（81例）、轻度子痫前期组（51例）、重度子痫前期组（40例）。另外选取同期在南华大学附属长沙医院住院血压正常的健康单胎妊娠孕妇为正常妊娠组（122例）作为对照组。收集四组年龄、孕次、产次、孕周、血压等一般资料，采用外周血检测白细胞相关参数及相关生化指标，包括白细胞计数（WBC）、单核细胞计数（MONO）、淋巴细胞计数（LYM）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）、空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）及血肌酐（Scr），轻、重度子痫前期患者检测24小时尿蛋白定量（24 h-UTP）。

纳入标准：所有患者的临床资料完整;所有入组患者均为单胎、为自然受孕而非辅助生育技术受孕;HDP的分类及诊断符合《妇产科学》第9版教材的标准[3]，包括（1）妊娠期高血压（gestational hypertension），即妊娠20周后首次出现高血压，收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg，于产后12周内恢复正常，尿蛋白阴性，产后方可确诊。（2）子痫前期（preeclampsia），即妊娠20周后出现收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg，伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h，或随机尿蛋白（+）;重度子痫前期（severe preeclampsia）为子痫前期伴有下面任何一种表现，收缩压≥160 mmHg，或舒张压≥110 mmHg（卧床休息，两次测量间隔至少4 h）;血小板减少（血小板计数<100×109/ L）;肝功能损害（血清转氨酶水平为正常值2倍以上），严重持续性右上腹或上腹疼痛，不能用其他疾病解释，或者二者均存在;肾功能损害（血肌酐水平大于1.1 mg/dl 或无其他肾脏疾病时肌酐浓度为正常值2倍以上）。（3）子痫（Eclampsia），即子痫前期基础上发生不能用其他原因解释的抽搐。

排除标准：双胎、多胎孕妇;患有自身免疫性疾病、急慢性传染病;患有心脏、肺脏、肾脏、肝脏疾病及糖尿病、甲状腺功能异常、睡眠呼吸暂停综合征、恶性肿瘤、血液系统疾病、慢性消耗性疾病等;患有精神病;有不良生活习惯，如吸烟、饮酒史;孕妇有长期药物服用史;既往有高血压病史。

1.2检测方法

所有入组患者清晨空腹状态下取肘静脉血及离心分离血清，子痫前期患者排空膀胱后开始留取24 h 尿蛋白，每次留取尿液前均清洁外阴。采用日本希森美康公司 XN-2800全自动血细胞分析仪测量WBC、MONO、LYM、PLT、Hb，采用罗氏公司cobas 8000c 701全自动生化分析仪测定血清FBG、TC、Scr及24 h-UTP。

1.3统计学方法

使用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，多组间采用单因素方差分析，两两比较采用LSD- t检验;用Pearson 相关性分析评估 MLR 与 SBP、DBP、24h-UTP的关系;采用受者试工作曲线（ROC 曲线）评估MLR 在HDP中的预测价值[ROC 曲线下面积（AUC），0.5

2结果

2.1四组一般资料比较

四组患者一般资料（年龄、孕周、孕次、产次、 Hb、PLT、FBG、TC、Scr）比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2四组血压值的比较

妊娠期高血压组 SBP（142.91±5.60）mm Hg，轻度子痫前期组 SBP（148.57±7.16）mmHg，重度子痫前期组 SBP（166.43±16.70）mmHg，正常妊娠组（对照组）（115.92±8.68）mmHg，四组患者SBP 两两比较均有统计学意义（ P<0.05），其中HDP各组的SBP显著高于正常妊娠组。妊娠期高血压组DBP（93.56±5.14）mmHg，轻度子痫前期组DBP（97.25±6.74）mmHg，重度子痫前期组 DBP（108.78±11.91） mmHg，正常妊娠组（对照组）DBP（76.63±6.00）mmHg，四组患者DBP两两比较均差异存在统计学意义（P<0.05），其中HDP各组的DBP显著高于正常妊娠组，见表2。

2.3四组相关指标比较

四组患者 WBC 及 LYM两两比较，差异无统计学意义（P 均>0.05）。四组 MONO两两比较，其中轻、重度子痫前期组的 MONO均显著高于正常妊娠组、妊娠期高血压组（P<0.05），其中妊娠期高血压组与正常妊娠组比较，轻度子痫前期组与重度子痫前期组比较（P>0.05），差异无显著性。四组 MLR两两比较，除轻度子痫前期组与重度子痫前期组比较（P>0.05），差异无显著性外，余两两比较均存在显著差异（P<0.05）。子痫前期患者留取24 h尿蛋白行24 h-UTP 检测，重度子痫前期组的24 h-UTP 明显高于轻度子痫前期组（P<0.05），见表3。

2.4 MLR的Pearson相关性分析

MLR与 SBP、DBP、24h-UTP 呈正相关关系（r=0.289， P=<0.001;r=0.257，P=<0.001;r=0.235，P<0.001），见表4。

2.5诊断价值分析

ROC 曲线分析显示： MLR 的 AUC 为0.347<0.5，提示 MLR在预测妊娠期高血压疾病方面无预测价值，见图1。

3讨论

血压、24h-UTP、是否存在高血压靶器官损害以及是否存在子痫均是判断HDP严重程度的经典指标。本研究发现，正常妊娠组、妊娠期高血压组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组，四组血压依次增高。MLR 及 MONO 炎症指标在四组中存在差异，对四组MLR 进行两两比较，除轻度子痫前期与重度子痫前期组MLR无显著性差异（考虑与样本量偏少相关），余两两比较均存在显著差异（P<0.05），即子痫前期组MLR高于妊娠期高血压组，又高于正常妊娠组。24h-UTP在重度子痫前期组明显高于轻度子痫前期组，提示随着HDP严重程度的加重， MLR 亦增高更明显。

HDP 发病机制十分复杂，是一种多因素、多机制、多通路相关的疾病。随着对其病理生理的研究不断深入，大多学者认为HDP是一种慢性炎症性疾病。大量研究表明，炎症与 HDP互相影响，炎症参与了HDP发生和发展[4]。有学者通过观察HDP孕妇的血管内皮炎性因子的变化，意识到HDP 的发病机制颇为复杂，但其血管内皮系统异常等一系列病理生理变化在这过程中扮演着重要的角色。因HDP患者的异常血流及血压升高，导致血管内皮素的合成分泌异常，舒张血管物质合成受阻，从而血管的收缩和舒张功能受到影响以及管壁活性氧化物质的生成增加，导致其容易发生炎性细胞的黏附。研究发现多种炎症标志物，均在HDP患者中高度表达。 HDP患者与健康孕妇比较，多种炎症因子均存在显著差异，提示该病可引起过度系统性炎症反应，外周血中炎症激活因子与炎症调节因子直接浸润HDP患者的血管，导致过度炎症反应及免疫功能失衡，进一步释放血管活性物质，导致血管内皮细胞的数量与功能异常，诱发HDP 的发生。经典的炎症反应标志物如白细胞总数及分类、CRP等，是最常用于判断炎症感染的指标。刘苑等[5]通过在妊娠期高血压疾病患者中检测白细胞计数及CRP，随着病情进展而增高，白细胞数目与CRP 水平与HDP病情程度呈正相关性。魏哲[6]同样通过检测白细胞总数及其分类，显示妊娠期高血压组WBC、NE、 LYM 均显著高于正常妊娠组，发现 WBC、NE、LYM 对HDP具有一定的预测能力。国外相关研究也有相似的结论[7]。除了白细胞参数及CRP，其他大量的炎性因子比如说辅助性T1淋巴细胞（Helper T1 lymphocytes，Th1）、辅助性T2淋巴细胞（Helper T2 lymphocytes，Th2）、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis    factor，TNF）、白細胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）、白细胞介素-4（Interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-6（Interleukin -6，IL-6）、热休克蛋白70（heat shock Protein，HSP70）等也被研究过，这些都是比较突出的促炎性因子，学者通过不同的研究方法，都得出了类似的结论，相关炎性因子在HDP 中都有显著升高[8-9]，这均证实了HDP是一种慢性炎症性疾病。本研究显示， MONO、 MLR在HDP组明显高于正常妊娠组，且随HDP 严重程度而加重。本研究中WBC在四组中未表现出明显的差异，但随着HDP病情进展， WBC呈逐渐升高趋势。单核细胞、淋巴细胞

作为白细胞的亚型，其在炎症反应、先天免疫及获得性免疫中起着重要作用。MLR作为白细胞亚型的绝对值计数，目前被认为是一项敏感、有效的新型炎症指标，当机体处于炎症环境下单核细胞会发生数量及功能的改变。现有证据显示，子痫前期患者的胎盘床存在过多的单核巨噬细胞浸润，使侵入性绒毛膜滋养细胞受损，导致胎盘形成不良，进而母体胎盘的血供不足，导致母体对胎盘的免疫保护作用降低，引发子痫前期的发生，提示单核细胞的异常表达在子痫前期中扮演着重要角色。相关学者认为MLR在评估炎症性疾病时，敏感性均高于单项WBC、MONO、NE。在本研究中，虽然随着HDP病情加重， WBC水平升高不明显，但 MLR随着HDP病情加重明显升高，提示在HDP 中， MLR与单项WBC、MONO 相比， MLR 更敏感，也能全面的反应机体的慢性炎症状态，同时也证实了 MLR 的稳定性。与MLR相类似的新型炎症指标中性粒细胞/淋巴细胞比值（Neutrophil to lymphocyte Ratio，NLR），NLR 现已基本证实与心脑血管疾病关系密切，大多学者认为NLR为冠心病的独立危险因素。有相关研究表明，原发性高血压、 HDP同样与NLR存在相关性，对原发性高血压、 HDP有一定预测价值[10]。研究表明，激活的中性粒细胞是通过释放促炎性因子，使血管舒缩功能出现异常，内皮细胞损伤被进一步加重，使血管内皮的弹性及血液循环被影响，导致小动脉痉挛，从而出现血压升高等一系列临床症状[11]。在HDP研究中，曹丽等[12]通过检测轻、重度子痫前期孕妇的NLR，发现子痫前期组与正常妊娠组比较， NLR 存在显著增高。近年来，学者们对MLR与心脑血管疾病的研究颇为关注，柳强等[13]研究表明， MLR与冠状动脉病变严重程度呈高度正相关，且其预测价值高于NLR。张振宇等[14]研究发现子痫前期组MLR 明显高于正常妊娠组，且通过ROC曲线分析得出， MLR 的AUC 为0.8111，敏感度达88.3%，提示MLR对子痫前期的预测有重要指导意义。但本研究通过ROC 曲线分析显示， MLR的AUC 为0.347，提示MLR对HDP无预测价值，与张振宇的研究结果存在差异，可能是因为本研究分组更细亦或是本研究样本量小，或受试者来源单一，其具体机制尚不十分清楚。本研究Pearson 相关性分析发现， MLR 与SBP、DBP均成正相关。现已证实原发性高血压患者存在血管壁的炎症反应，高血压与炎症反应互相影响，炎症反应促进高血压的发生，而血压升高又使白细胞的流变学发生改变，进一步激发炎症反应，形成恶性循环。推测HDP同样也存在类似的炎症过程。目前国内外关于MLR与HDP 的关系鲜少报道。国内翟雪平[15]通过研究发现， MLR在非勺型高血压中显著升高， MLR是非勺型高血压的独立危险因素，并对非勺型高血压有一定预测价值。另外本研究还发现， MLR与24h-UTP存在正相关性。HDP可导致多脏器功能的损伤，其中最常见及最明显脏器损伤的是出现肾脏病变，而肾脏病变导致肾小球的滤过功能异常导致出现尿蛋白，血压升高以及病情加重会进一步增加24h-UTP 的水平。有文献显示， HDP 引起肾脏受损，从而导致HDP 的炎症反应进一步提高，导致外周血中的炎症因子上调[16]，由此可见，HDP患者肾脏损伤的严重程度与炎症反应存在相关性，两者互相影响，相互促进其发生发展。24h-UTP是目前临床评价尿蛋白排泄率的“金标准”。本研究发现MLR与24h-UTP 密切相关，提示MLR 可以预见HDP患者肾脏受损的严重程度。本研究选用 MLR这一新型的可反应机体免疫和全身炎症状态的指标作为观察指标，这一指标已证实在相关慢性炎症性疾病中均发现MLR增高，且笔者通过查阅文献发现，有学者证实与同样作为新型炎症指标的 NLR 相比， MLR 在心脑血管疾病中具有更高的预测价值。总之，本研究首次发现HDP患者 MLR明显增高，且随着血压增高、24-UTP 增多， MLR 增高更明显。提示 MLR 可能是基层医院简便、实用、医疗成本低的识别HDP严重程度的实验室指标。但由于本研究为单中心研究，病例数较少，特别是子痫期患者未纳入本研究，其可靠性有待进一步研究。

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（收稿日期：2021-04-05）