白芍方药以及白芍总苷镇痛功效及其机理研究进展＊

代倩倩，夏 欢，夏桂阳，商洪才，石兆峰，黄雨丝，李心怡，林生，田贵华

（北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部和北京市重点实验室 北京 100700）

白芍为毛茛科多年生草本植物芍药（Paeonia lactiflora Pall.）的干燥根，主产于浙江、安徽、山东等地。其味苦、酸，性微寒，归肝、脾经，具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳等功效，可用于治疗血虚证、月经不调、自汗、盗汗、胁痛、腹痛、四肢挛痛及肝阳上亢等证[1]。尤其适用于疼痛诸证，如血虚失养所致的痛经，血虚肝郁所致的胁肋疼痛、筋脉拘急疼痛，肝脾不和所致的腹痛泄泻以及肝阳上亢所致的头痛目痛等。

自《神农本草经》以来，历代诸多医家及著作中均有对白芍镇痛功效的详细描述。临床研究表明，白芍对于多种痛证都有良好的治疗效果。药理学研究表明，白芍化学成分丰富，生物活性多样，包括单萜及其苷类、三萜类、黄酮类、鞣质类和多糖类等化合物，具有抗炎、解痉、镇静、镇痛、保肝以及调节免疫等多种作用[2]。白芍生物活性的物质基础为糖苷类化合物，包括芍药苷（paeoniflorin，PF）、芍药内酯苷、芍药花苷、羟基芍药苷和苯甲酰芍药苷等，统称为白芍总苷（total glucosides of paeony，TGP），其中PF含量占90%以上，是其主要的有效成分[3]。

近年来，国内外众多学者对白芍方药以及白芍总苷镇痛功效进行了多方面的研究与报道，现就其文献考证、临床应用以及作用机理进行综述，为其深入研究及开发利用提供理论依据与研究思路，具体如下。

1 文献考证

1.1 功效主治

芍药首载于东汉《神农本草经》：“味苦，平，有小毒。治邪气腹痛，除血痹，破坚积，寒热，疝瘕，止痛，利小便，益气”。魏晋南北朝时期《名医别录》中记载芍药功效广泛，善治实证疼痛：“主通顺血脉，缓中，散恶血，逐贼血，去水气，利膀胱大小肠，消痈肿，时行寒热，中恶，腹痛，腰痛”。梁朝医家陶弘景结合《神农本草经》《名医别录》与自身经验所著《本草经集注》载：“芍药，今出白山、蒋山、茅山最好，白而长大，余处亦有而多赤，赤者小利。俗方以止痛，乃不减当归”，肯定了芍药的镇痛功效，并且注意到芍药有赤白之分，但没有详细论述二者的区别。

唐代医家甄权《药性论》云“治肺邪气，腹中疞痛，血气积聚，通宣脏腑拥气，治邪痛败血，主时疾骨热，强五脏，补肾气，治心腹坚胀，妇人血闭不通，消瘀血，能蚀脓”，扩大了芍药的临床应用范围。北宋时期王怀隐所著的《太平圣惠方》，明确将芍药区分为白芍和赤芍两种药物。金代医家张元素《医学启源》强调了白芍作用于脾胃的功效，记载其“安脾经，治腹痛，收胃气，止泻利，和血，固腠理，泻肝，补脾胃”。元代各医家对白芍的认识基本延续前人记载。明代李时珍《本草纲目》指出白芍善治虚证、血证所致的疼痛：“腹中虚痛，骨痛，脚气肿痛，消渴，鼻血不止，鼻血、咯血，崩中下血、小腹痛，月经不停，赤白带长期不愈，刀伤，木舌肿满，鱼骨鲠喉”。清代陈修园《本草经读》另辟蹊径，从气机角度入手，云：“邪气腹痛、小便不利及一切诸痛，皆气滞之病，其主之者，以苦平而泄其气也”。由历代诸位医家的论述记载可以看出白芍可治疗腹痛、腰痛、痛经、骨痛、脚气肿痛等多种痛证，功效确切，应用广泛。

1.2 方药配伍

白芍作为传统常用中药，具有良好的止痛功效，临床上常与其他中药配伍组方，用于治疗多种痛证。东汉末年张仲景所著《伤寒杂病论》治疗痛证的处方中，配伍有芍药的约占75%[4]，如芍药甘草汤，芍药配伍甘草酸甘化阴，舒筋缓急，主治筋脉失养之拘急证；小建中汤重用芍药，配伍甘温之桂枝、饴糖，养血和营，缓急止痛，主治中焦虚寒之腹痛证；枳实芍药散中枳实理气散结，配伍芍药养血调经止痛，主治妇人产后恶露不尽，气血郁滞之腹痛证；当归芍药散中当归、川芎养血行血，重用芍药柔肝止痛，主治妊娠肝脾失调，气血郁滞湿阻之腹痛证；乌头汤中乌头、麻黄温经散寒，配伍芍药活血舒筋止痛，主治风寒湿邪侵袭之历节痹痛。

北宋《太平惠民合剂局方》所记载的逍遥散，以白芍配伍柴胡、当归、茯苓等，疏肝解郁，养血健脾，是治疗肝郁血虚脾弱所致的胁痛、头痛、乳房胀痛之名方。金代刘完素《素问病机气宜保命集》中的芍药汤，白芍配伍当归，养血活血，缓急止痛，可治疗湿热痢疾之腹痛腹泻。清代张锡纯《医学衷中参西录》中的镇肝熄风汤，白芍配伍牛膝、代赭石、玄参等滋阴潜阳，平息肝风，治疗肝肾阴虚、肝阳化风类中风证之头痛眩晕。以白芍为主要配伍治疗痛证的方剂数目众多，疗效卓著，迄今为止在临床各科治疗痛证方面都发挥着重要作用。

2 临床镇痛功效

2.1 方药的应用

现代的多数医者充分利用白芍的镇痛功效，并将其广泛应用于腰腿痛、内脏痛、头痛、癌性疼痛等痛证的治疗。在常规治疗的基础上，结合以白芍为基本配伍方药，随证施治，往往可起到增强临床疗效，减少不良反应的效果，值得推广应用。

2.1.1 腰腿痛

高冰波[5]将110例腰腿痛患者随机分为双氯芬酸钠缓释片治疗组，双氯芬酸钠缓释片加芍药甘草汤联合组，各55例，治疗4周后发现联合组总有效率高于西药组，1年内复发率低于西药组，不良反应发生率无显著差异，提示在腰腿痛的治疗方案选择上，联合芍药甘草汤具有一定的优势。车文生[6]给30例脊髓损伤后中枢性疼痛患者采用芍药甘草汤结合康复训练治疗8周，发现该组患者疼痛水平和发作次数少于常规康复训练组，肯定了芍药甘草汤治疗中枢性疼痛的疗效。白钰等[7]研究表明，比起常规西药治疗，联合桂枝芍药汤治疗腰腿痛寒湿证疗效更佳，可显著降低患者的视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）和血清P物质水平。汪悦[8]在治疗痹证时，常用桂枝和白芍配伍，以调和营卫，祛风通络，显著改善全身疼痛不适症状；另用乌梅、白芍配伍酸甘化阴，养肝柔筋，治疗燥痹效果颇佳。

2.1.2 内脏痛

丁宪春等[9]选取88例脾胃虚弱型胃脘痛患者，随机分为常规治疗对照组和联合服用小建中汤研究组，每组各44例。治疗4周后，发现研究组总有效率显著高于对照组，且各项中医证候评分均低于对照组。熊书华[10]将80例功能性肛门直肠疼痛患者随机分为治疗组和对照组，每组各40例，对照组温水坐浴加口服氟哌噻吨美利曲辛片，治疗组加服当归芍药散，疗程为8周。结果显示治疗组VAS评分比对照组降低更加明显，且治疗组愈显率显著高于对照组，两组均未发生不良反应。韦秀玉等[11]研究发现对于胚胎移植术后子宫痉挛性疼痛患者，当归芍药散加减治疗效果优于间苯三酚注射液肌内注射，可明显缓解腹痛，增加胚胎着床率，值得临床推广。刘建和[12]常用桂枝加芍药汤加减治疗以腹痛为主要特征的肠道疾病、全身性疾病、慢性消耗性疾病等，疗效显著，作用确切。

2.1.3 头痛

剡建华等[13]将121例神经性头痛患者随机分为氨酚羟考酮片治疗对照组与联合芍药甘草汤加减研究组，4周后发现，研究组疼痛症状和生活质量改善情况均优于对照组，说明芍药甘草汤可提高患者治疗效果和生活质量，且安全性较好。王飞峰等[14]研究表明，当归芍药散加味方治疗慢性紧张型头痛的临床疗效优于常规西药治疗，可显著改善患者的VAS评分，提高其生活质量。崔应麟[15]教授运用经典名方散偏汤加减治疗头痛，川芎、白芷、白芥子、香附活血化瘀、理气化痰，全蝎搜风通络，配伍白芍散中有收，柔肝舒筋，缓急止痛，颇有良效。

2.1.4 癌性疼痛

刘明霞[16]应用芍药甘草汤加味治疗中晚期癌性疼痛患者42例，证实芍药甘草汤对于癌痛有一定的疗效，并可以减少镇痛西药杜冷丁的用量。王祥麒[17]治疗癌性疼痛，重用生白芍50-100克，养血敛阴，柔肝止痛，效果显著且不良反应低。对于癌性疼痛气机郁滞证和瘀血阻滞证，冯利[18]教授常配伍柴胡和白芍，柴胡疏肝解郁，和解少阳，白芍养血柔肝，平抑肝阳，二者共奏疏肝柔肝，调经止痛之功，改善患者疼痛症状和生活质量。

2.2 白芍总苷（TGP）的应用

TGP是从白芍中提取的一组糖苷类物质，具有抗炎、保肝、止痛、调节免疫等多种药理作用，现已被开发为成药白芍总苷胶囊，商品名为帕夫林，广泛应用于类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮和湿疹等疾病的治疗。

2.2.1 腰腿痛

陈赵玲等[19]将80例难治性类风湿关节炎患者随机分为甲氨蝶呤片对照组和甲氨蝶呤片联合白芍总苷胶囊试验组，每组各40例，连续治疗24周后发现，观察组晨僵时间、关节肿胀度、关节疼痛度评分均低于对照组，总有效率高于对照组，两组不良反应发生率差异无统计学意义，说明联合白芍总苷胶囊治疗类风湿关节炎疗效确切，安全可靠。蒋琼等[20]研究表明，白芍总苷胶囊联合塞来昔布胶囊治疗膝骨关节炎临床疗效优于只服用塞来昔布胶囊，且不增加副反应。相关的Meta分析[21-22]结果显示，白芍总苷胶囊联合西医常规治疗对比单纯的西医常规治疗可显著提高类风湿关节炎、强直性脊柱炎的总有效率，并降低不良反应的发生率。

2.2.2 癌性疼痛

临床上癌症患者常伴有疼痛症状，阿片类药物是治疗癌痛的主要药物，然而其长期使用易产生耐受性，并带来呼吸困难、腹泻、便秘等副作用[23]。宋超等[24]将42例需要使用阿片类药物的癌痛患者，随机分为口服吗啡控释片对照组和加服白芍总苷胶囊观察组各21例，治疗1周。结果发现，观察组吗啡消耗量与副作用发生例数显著低于对照组，两组VAS评分无显著统计学差异。这表明吗啡与TGP联用可显著减轻中晚期癌痛患者吗啡消耗量，并可有效减少阿片药物相关副作用的发生，这对临床减少吗啡耐受性，提高癌症患者的生活质量具有重要意义。

3 镇痛的机理

3.1 镇痛作用机制

多项药理学研究发现，白芍及其提取物TGP、PF可通过调节体内的前列腺素（prostaglandin，PG）和受体以及相关信号转导通路等，缓解炎性疼痛、痛经、神经病理性疼痛和内脏痛等模型大鼠或小鼠的痛觉敏化症状，发挥良好的抗炎、解痉以及镇痛作用。

3.1.1 前列腺素途径

徐娟等[25]研究表明，白芍醇提物可显著缓解炎症模型小鼠耳片肿胀和琼脂肉芽肿性，减少醋酸扭体法致痛小鼠扭体次数，延长热水缩尾反应小鼠缩尾潜伏期，并降低血清PGE2水平。PGE2可通过直接刺激神经末梢，或提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性，或启动疼痛介导的信号转导通路引起疼痛，在疼痛发生过程中发挥着重要的作用[26]，由此提示白芍醇提物的抗炎镇痛作用机制可能与抑制体内PGE2的合成或释放有关。吴丽等[27]研究发现，PF和芍药内酯苷均可降低醋酸扭体小鼠扭体次数，其镇痛机制可能通过升高大脑皮层和血清中的β-内啡肽（β-endorphin，β-EP）、减少大脑皮层的PGE2水平实现。

江雁等[28]研究发现，不同类型白芍炮制品均可抑制小鼠醋酸扭体实验，并拮抗缩宫素诱导的痛经模型大鼠离体子宫平滑肌痉挛。痛经常常是由于机体内调节子宫内膜血管与平滑肌舒缩的炎症因子和化学物质如PGF2α、Ca2+、NO失衡，引起血管和子宫肌膜强烈收缩、痉挛，组织缺血缺氧所致[29]。吴丽等[30]研究显示，PF和芍药内酯苷对原发性痛经模型小鼠均具有解痉镇痛的作用，且芍药内酯苷对该模型的镇痛作用优于PF，其作用机制可能与减少子宫组织PGF2α和Ca2+含量，升高NO水平有关。

3.1.2 受体途径

腺苷是中枢神经系统中一种重要的神经递质，其与不同的受体亚型结合，可发挥不同的神经调节作用，其中A1受体与腺苷的亲和力最高，二者结合后疼痛信号传递和调控过程中起着非常重要的作用[31]。Liu等[32]发现单独应用PF对施加尾压实验的小鼠无镇痛作用，但PF预处理可明显增强选择性腺苷A1受体激动剂CPA的镇痛作用，且这一作用可被选择性腺苷A1受体拮抗剂DPCPX所阻断，说明腺苷A1受体可能是PF发挥其药理作用的重要靶点。Yin等[33]研究也表明，PF通过腺苷A1受体在小鼠坐骨神经结扎神经病理性疼痛模型中发挥镇痛作用。此外，还有研究显示[34]，预防性局部使用PF可通过激活腺苷A1受体，抑制感觉神经脱髓鞘，从而减轻化疗药物紫杉醇引起的小鼠机械性疼痛。

Yu等[35-36]研究发现，腹腔或鞘内注射PF可减轻大鼠后足掌皮下注射蜂毒诱导的疼痛相关行为，而这一作用可被非选择性的阿片受体阻断剂纳洛酮所逆转，提示PF可能通过激活内源性阿片受体发挥镇痛作用。徐平湘等[37]研究表明，TGP可能通过改善受损的肠上皮细胞屏障功能及抑制炎症反应，从而缓解肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）小鼠的腹痛、腹泻症状。另有研究指出[38]，TGP可作用于大鼠中枢系统κ-阿片样受体和α2-肾上腺素能受体，进而改善大鼠内脏高敏感性，缓解其内脏痛，提示TGP有望成为治疗IBS的有效药物，值得进一步研究与开发。

3.1.3 信号转导通路途径

小胶质细胞作为中枢神经系统的免疫细胞，也是调节多种类型疼痛的重要细胞。激活的脊髓小胶质细胞可通过释放IL-1、TNF-α、NO等生物活性分子，加重疼痛[39-40]。核转录因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）是多种疼痛模型中的重要信号分子，在疼痛过程中磷酸化NF-κB-p65的表达增加，Akt-NF-κB信号通路在多种疼痛模型中起着重要调节作用[41]。Hu和洪嘉欣等[42-43]均研究发现，PF可显著提高慢性炎症疼痛模型小鼠的痛阈值，并降低促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的释放，抑制小胶质细胞的激活，降低脊髓部位p-Akt、NF-κB-p65的表达。据此推测，PF可能通过抑制炎症因子的释放，脊髓小胶质细胞的激活以及脊髓Akt-NF-κB信号通路从而缓解慢性炎症疼痛。

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是细胞信号转导中的重要分子，由细胞外信号调节激酶（extracellular-signal regulated kinase，ERK）、c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、P38MAPK组成。神经损伤可导致脊髓内p38MAPK活化，调节促炎细胞因子的产生，促进神经病理性疼痛的发展[44]。Zhou等[45]研究也发现，PF可能通过抑制小胶质细胞激活，降低促炎因子TNF-α和IL-1β的表达，以及脊髓p-p38MAPK和NF-κB的表达水平，进而减轻CCI引起的大鼠神经病理性疼痛。另有研究表明，PF通过抑制P38MAPK和JNK的上游蛋白凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulating kinase1，ASK1)的磷酸化，降低p-p38和p-JNK的表达，同时降低TNF-α、IL-1β和降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）的表达，抑制星型胶质细胞和小胶质细胞活化，延缓CCI大鼠神经病理性疼痛的进展。

沉默信息调节因子2（silent information regulator 2，Sir2）相关酶1（Sirt1）是一种可参与调节体内细胞衰老和凋亡，增强细胞活性和修复能力的去乙酰化酶。Sirt1可抑制环氧化酶活性，减轻炎症反应，对神经损伤有一定的保护作用，过表达Sirt1可引起相关信号通路的改变进而缓解脊神经结扎大鼠病理性疼痛[46-47]。郑晖等[48]研究发现，PF可减轻慢性压迫性损伤（chronic constrictive injury，CCI）大鼠的痛阈值，并上调脊髓背角和背根节Sirt1基因的表达，PF可能通过上调Sirt1基因的表达，进而调节其信号通路下游脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）蛋白的表达以发挥镇痛作用。

3.2 拮抗西药镇痛耐受

目前，临床上常用的以吗啡为代表的麻醉性镇痛药，镇痛效果显著，但长期使用易产生耐受性和成瘾性。而联合使用白芍提取物，既可以增强西药镇痛效果，又可以拮抗其镇痛耐受。

尚晓宇[49]等研究发现，TGP与哌替啶合用，可增强其镇痛作用，并改善哌替啶的成瘾性，减少其用药剂量。吗啡所导致的小胶质细胞激活在其镇痛耐受过程中起到重要作用[50]。宋扬、赵昱等[51-52]研究证实，鞘内注射吗啡可以激活大鼠脊髓背角小胶质细胞，并上调脊髓CC趋化因子配体2[chemokine(C-C motif)ligand 2，CCL-2]与 大 麻 素CB2受 体（cannabinoid receptor 2，CB2）的表达。同时鞘内注射PF则可以抑制吗啡诱导的小胶质细胞活化，并下调大鼠脊髓CCL2与CB2的表达，提示PF可能通过抑制大鼠小胶质细胞活化与脊髓内CCL2、CB2的表达，进而增加拮抗吗啡镇痛耐受。Jiang等[53]研究发现，PF与吗啡联合应用可抑制吗啡诱导的小胶质细胞的激活与脊髓内p38MAPK∕NF-κB信号通路的表达，从而增强吗啡的镇痛效果，并减轻其耐受性，为临床开发新型镇痛药物提供了思路。

3.3 配伍增效减毒

孙婷等[54]采用小鼠醋酸扭体法和热板法观察芍药甘草汤的镇痛效果发现，单独应用甘草无明显的镇痛作用，单独应用芍药有一定的镇痛效果，但明显弱于芍药甘草汤，说明白芍与甘草配伍具有一定的协同增效作用。刘陶世等[55]通过大孔树脂吸附分离技术从芍药甘草汤中得到总苷类部位群，统称为芍药甘草汤总苷。进一步研究发现，单独应用甘草总苷或TGP的抗炎镇痛作用显著低于芍药甘草汤总苷，验证了白芍与甘草合用的增效趋势，为二者的临床配伍应用提供了理论依据。

李晋奇等[56]发现制川乌配伍白芍的抗炎镇痛作用优于川乌、白芍单用，其抗炎镇痛机制可能与升高大鼠血浆中PGE2、血清中NO的释放以及增加中枢镇痛物质的合成有关。该团队[57]深入研究发现，白芍和川乌各自的主要活性单体成分PF和苯甲酰乌头原碱，二者合用也有显著的抗炎镇痛协同效应。乌头碱是乌头类中药的主要成分之一，具有药效浓度和毒效浓度接近的特点。张舒涵等[58]研究表明，PF可减轻乌头碱的急性毒性和心脏毒性，其作用机制可能与减轻心肌细胞损伤，调节相关离子通道与细胞内凋亡因子表达有关。这种单一成分水平上的研究更有助于阐明多成分复杂中药的药理毒理作用机制。

刘烨等[59]将小鼠随机分为空白对照组，马钱子单煎剂组，马钱子白芍1∶2、1∶4、1∶6煎剂组，检测各组的半数致死量与镇痛作用。研究结果发现，马白各组比马钱子单煎剂组镇痛作用更强，毒性降低更加显著，且以马白1∶6时增效减毒效果最佳。以上研究表明，白芍与其他中药的适当配伍，往往可以加强其镇痛的效果，这也符合中药多成分、多途径以及多靶点的作用特点。

4 总结

4.1 小结

综上所述，以白芍为主要配伍的方剂及其有效成分提取物TGP、PF在治疗多种痛证方面安全有效。此外，还可拮抗西药镇痛耐受，减少疼痛患者药物消耗量以及相关副反应。在其与甘草、川乌、马钱子等配伍后，还有一定的增效减毒作用。因此，白芍作为临床常用中药，具有重大的临床意义与广阔的应用前景，值得深入研究、开发与推广。

4.2 局限

近年来，有关白芍镇痛功效的临床研究与基础研究均取得了很大的进展，但仍存在一些局限性，主要体现在：①《中华人民共和国药典》中将PF含量作为评估白芍质量的主要指标，无法全面反映各种白芍炮制品的临床镇痛疗效。白芍不同炮制品的PF含量不同，其镇痛作用也有差异，但镇痛作用与PF含量并无直接关联[60]。因此，临床上还应遵循辨证论治原则，选择适当的白芍炮制品。②研究白芍及其组方镇痛疗效的临床试验，往往样本量较小，实施不规范，方法学质量参差不齐，难以对其临床疗效进行科学准确的评估[21-22]。③目前对白芍镇痛的药理学研究仍以PF和TGP为主，缺乏对其他有效化学成分的深入探讨，作用机制研究多局限在常规的生物活性物质、受体、信号转导通路途径，缺乏创新性，各种机制之间的联系也有待进一步研究。

4.3 展望

今后，我们可以开展大样本、多中心、严谨规范的随机对照试验，更加科学系统地评价白芍及其组方的镇痛疗效，为其临床应用提供准确可靠的理论依据。除TGP、PF以外，白芍的其他提取物是否具有镇痛作用，其机制如何，也值得深入探索。还可以充分利用网络药理学与生物信息学技术，将白芍的化学成分、作用靶点、信号通路与疾病证候关联在一起，对其镇痛作用及机制进行客观定量研究。另外，针对中药多途径、多层次和多靶点的性质，深入研究白芍配伍药对或组方的作用特点及机制，从而最大限度地开发其潜在价值，使白芍更加安全、有效和广泛地应用于临床。