慢性肾脏病肾阳虚证的研究与思考＊

张萌萌，焦婷婷，张新雪，赵宗江

（北京中医药大学中医学院 北京 102488）

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）是由多种原因引起的肾脏实质性慢性损害，包括系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、微小病变型肾病等。随着肾脏损害的进一步加剧，心血管并发症逐步凸显，肾脏难以对体内水、电解质代谢和酸碱平衡进行调节，临床并发症将会出现中毒、休克等多种急性危重状态[1]，严重危害人类健康和生命。慢性肾脏病主要有病变缓慢、病程长、病情反复、易复发的临床特点，也可引起不同程度的肾功能障碍，最终不可逆转，并发展为慢性肾功能衰竭，严重者可达到尿毒症期，危及生命。流行病学资料表明，近年来CKD患病率逐年上升，全球一般人群CKD总患病率为14.3%[2]，在中国慢性肾脏病患病率的横断面调查中显示，18岁以上人群CKD患病率为10.8%[3]。肾阳虚证为慢性肾脏病的重要分型，引发肾阳虚证的原因多种多样，包括素体阳虚、年老体虚、久病不愈等，以致机体温煦失职、畏寒怕冷、气化失权、水液停聚。近年来，有相关学者对慢性肾脏病肾阳虚证进行探索与研究，在基础研究、临床研究方面取得了阶段性成果，为慢性肾脏病肾阳虚证的研究开阔了思路。本文对近年来慢性肾脏病肾阳虚证的研究进展进行综述。

1 中医学对慢性肾脏病肾阳虚证的认识

慢性肾脏病病位主要在肾，病变发展与肾阳虚证密切相关。慢性肾脏病的病机复杂，本虚标实为其基本病机，虚、瘀、浊、毒贯穿于疾病的始终，相互影响、相互促进、相互发展。从本虚而言，肾虚是其形成的重要原因之一，肾虚有4类，分别为气虚、阴虚、阳虚以及肾精不足（血虚）。就肾阳不足而言，无力温养血脉，寒凝脉滞瘀阻是其主要病机，如《素问》所言“寒独留，则血凝泣，凝则脉不通”[4]，多由素体阳虚，或年高肾亏，或旧病伤肾，或房劳过度等引起。肾阳不足，命门火衰，故见腰脊冷痛，畏寒肢冷，小便频数清长；火不生土，脾失温煦，中阳不振，运化无权，故见浮肿便溏，纳少腹胀，倦怠无力，舌淡苔白润，脉沉迟无力。戴氏[5]认为慢性肾衰竭的主要病机为肾阳虚衰，临床表现错综复杂，中医治疗应始终抓住肾阳不足这一根本。杜氏[6]等认为在治疗慢性肾功能衰竭中，首先应该温补肾阳，其次滋阴养血。总之，以上学者在一定程度上强调了肾阳虚病机在治疗慢性肾脏病中的重要作用。

2 慢性肾脏病肾阳虚证的研究现状

2.1 基础研究

2.1.1 动物模型及组织病理学特点

研究表明慢性肾脏病肾阳虚证有其一定的肾脏病理组织学基础。傅氏[7]等利用腺嘌呤法建立了肾阳虚型慢性肾衰竭大鼠模型，结果表明该大鼠模型出现不可逆性肾脏损害，病理HE染色示肾小管上皮细胞不同程度水肿，线粒体呈现退变性肿胀合并嵴破坏断裂，同时出现内质网扩展，肾小球毛细血管基底膜不同程度增厚，部分足细胞足突融合。宋氏[8]等通过给予大鼠一定剂量的激素醋酸可的松制备肾阳虚模型，肾组织病理学结果示大鼠下丘脑发生病理学改变，室管膜细胞结构紊乱，微绒毛分布改变并且顶端呈现球形膨大，此外，睾丸出现细胞核质比改变，细胞萎缩并伴有脂滴显著减少[9]。

2.1.2 水液代谢异常

通道介导的水转运是水的跨膜转运方式的主要方式之一。水通道蛋白（AQP）作为一种与水的通透性相关的转运蛋白[10]，在细胞膜上协助水的转运。有研究表明，与肾小管对水的重吸收，保持体内水平衡密切相关的生物膜水通道蛋白包括水通道蛋白1（AQP1）与水通道蛋白2（AQP2）。刘氏[11]观察肾阳虚型慢性肾衰大鼠肾组织AQP1表达的变化，结果为模型组大鼠肾脏近曲小管上皮细胞胞膜胞浆AQP1的表达较正常组明显减弱，肾组织AQP1表达下调可能为中医理论的肾阳虚证“气化不利”所致水液代谢失常的机制之一。于氏[12]探讨AQP2表达变化与慢性肾衰水代谢紊乱的关系，结果为慢性肾衰大鼠肾内AQP2在集合管的表达明显降低，与AQP2在集合管的表达降低相平行的是出现多尿和尿比重下降等水代谢平衡紊乱，因此推测AQP2表达下降是慢性肾衰水代谢紊乱的机制之一，而慢性肾衰的中医学基本病机多属于肾阳虚[13]。

2.1.3 神经内分泌系统异常

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴是人体最为重要的神经内分泌系统之一。下丘脑可以激发垂体内分泌功能，垂体分泌的促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、促性腺激素调控人体的生殖、生长发育、代谢等重要生命活动[14]。沈氏[15]等通过临床研究发现肾阳虚患者血液内的促甲状腺激素、促性腺激素、促肾上腺皮质激素等激素的含量出现不同程度的紊乱，从而得出下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的异常可能与肾阳虚证相关。洪氏[16]研究发现慢性肾功能衰竭肾阳虚型大鼠的尿17-OHCS、血清ACTH和CORT含量有不同程度的降低，表现为下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的抑制。

2.1.4 生化、代谢指标及血液流变学异常

生化、代谢指标及血液流变学作为检测肾功能的标准。于氏[17]通过检测发现右归丸组大鼠血中尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）含量低于模型组，肾脏病理明显改善，血清ET-1、AngⅡ含量明显减少，得出温补肾阳方剂右归丸能延缓慢性肾衰的进展，可作为治疗慢性肾衰的基础方剂的结论。ET-1能够刺激周围血管收缩，增加血管阻力，从而降低肾血循环量，导致肾组织缺血、缺氧等病理改变。AngⅡ在血液动力学调节中扮有重要角色，能够调节肾小球入球微动脉与出球微动脉的收缩与扩张，影响肾脏血液灌流量，从而进一步影响肾脏的病理损害，导致肾脏疾病加重。

2.2 临床研究

2.2.1 证候标准化研究

辩证标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[18]中慢性肾功不全肾阳虚证。主症：畏寒怕冷、下肢水肿；次症：小便清长、神疲气怯；舌苔脉象：舌胖大苔白，脉沉。

2.2.2 治疗研究

2.2.2.1 中药复方治疗

慢性肾脏病病程较长，是本虚标实之证，其中本虚以阳虚为重要因素，肾阳虚衰为重要证型。选择慢性肾脏病肾阳虚型患者作为临床治疗观察对象，以温阳法为基本治法。刘氏[19]等通过临床研究发现右归丸可有效改善肾阳虚型慢性肾脏病2-3期患者的中医证候积分及其肾功能，降低24h尿蛋白定量，具有一定的肾脏保护作用，并且临床运用安全。叶氏[20]等采用四逆五苓汤治疗慢性肾炎肾功不全的随机对照临床研究，观察四逆五苓汤治疗慢性肾炎肾功不全肾阳虚证的临床疗效，结果表明四逆五苓汤治疗慢性肾炎肾功不全肾阳虚证有较好疗效，可改善患者肾功能。代氏[21]等在给予肾阳虚衰型慢性肾衰竭患者肾康注射液治疗的基础上，又加予温阳救逆降浊汤进行治疗，结果表明两者联合使用疗效显著，极大的降低了病人血清Hcy、β2－MG水平，改善肾脏功能，提高治疗效果。

2.2.2.2 中西医结合治疗

冯氏[22]运用益肾Ⅱ号冲剂治疗慢性肾功不全肾阳虚证，结果发现该复方能够有效地改善肾病患者后期的生存质量，显著延缓慢性肾功损害的进展速度。庄氏[23]研究肾气五苓散联合西药治疗慢性肾炎肾功不全肾阳虚证的临床疗效，得出结论：对慢性肾炎肾功不全肾阳虚证患者采用肾气五苓散联合西药治疗，相比单纯西药治疗，具有更为显著的疗效，肾功能恢复情况更明显，值得临床推广应用。

2.2.2.3 辅助治疗

穴位敷贴疗法是一种传统的中医疗法，临床应用颇为验效，在经络学说的指导下，将对症治疗的药物敷贴在体表的内脏功能反应区，能够明显改善CKD患者的生活质量。巴氏[24]等观察发现保肾巴布剂穴位贴敷具有强腰固肾、调和阴阳、扶正祛邪之功，在常规治疗的基础上，加用保肾巴布剂穴位贴敷治疗CKD有较好的疗效，结果表明穴位贴敷法是治疗CKD的一种很好的穴位外治方法，值得临床应用。中药离子导入法是传统中医学与现代物理化学等多学科相结合而诞生的一种全新疗法，体现交叉学科的优势，其基本原理是利用适当强度的电场将药物导入人体特定部位，是一种新型的中医外治法。王氏[25]临床运用温阳救逆降浊法配合中药离子导入治疗慢性肾脏病患者后，发现患者肾功能有明显的改善，临床症状显著减轻，部分伴有贫血的患者的贫血症状显著减轻。

3 慢性肾脏病肾阳虚证研究的思考

3.1 对慢性肾脏病肾阳虚证基础研究的思考

现代研究证实，慢性肾脏病肾阳虚证与水液代谢、神经内分泌系统、生化、代谢指标及血液流变学异常有关。此外，在动物实验研究方面，对于慢性肾脏病肾阳虚证的机制研究相对较少，缺乏深层次的细胞、分子生物学水平的实验研究。目前，对肾阳虚证患者细胞基因表达、信号转导的研究相对较少，与其相关的细胞信号传导异常、细胞凋亡等方面的研究也应该加强。在广大中医科学研究者的努力下，随着研究深入到分子生物学层面，为揭晓肾阳虚证的本质提供可能，为临床中诊疗肾阳虚证疾病提供科学理论指导依据。因此，深入进行实验研究，揭示肾阳虚证与现代科学之间的关系和内涵，为治疗肾阳虚证提供理论基础和科学依据，丰富的临床治疗学内容，发展中医药学理论。

3.2 对慢性肾脏病肾阳虚证临床研究的思考

临床治疗上，对慢性肾脏病肾阳虚证患者采用中药复方或者中医辅助治疗联合西药治疗，相比单纯西药治疗，具有更为显著的疗效，能有效降低血肌酐和尿蛋白水平，恢复肾小球滤过功能，改善中医证候积分，延缓慢性肾功不全的病变进度，提高患者的生存质量。

目前，针对肾阳虚证的研究，皆为部分区域或少数样本的临床研究或经验总结，有待进一步开展更具有说服力的前瞻性研究，以多区域、大样本的随机平行双盲对照临床研究提供理论和临床依据。同时，缺乏对临床有效的中药复方治疗慢性肾脏病肾阳虚证的作用机理及作用靶点的研究，对一些疗效确切的中药复方的作用机制还不明确。肾阳虚证的规范化、客观化研究还不深入，还未能揭示证候内涵。

目前尚无针对慢性肾脏病肾阳虚证疗效评价的研究，为此，建议今后应进一步深入研究，建立合理、有效、通用的慢性肾脏病肾阳虚证疗效评价系统，以期在慢性肾脏病肾阳虚证方向为指导临床作出贡献。

4 总结与展望

综上所述，慢性肾脏病的病因病机极为复杂，临床治疗较为困难，而肾阳虚证又是慢性肾脏病重要的证候之一。目前慢性肾脏病肾阳虚证在基础研究与临床研究方面已取得了阶段性进展，但是有待解决的研究问题仍然很多，需要多学科交叉、多中心合作，结合多学科与中医学之间的渗透与融合，依据中医的整体观和辨证论治特点，有望在不久的将来对证候的深入研究能够有所突破。

所以，我们应该在前人研究的基础上，总结其研究成果，并加以整理和提高，取得更为突破性的重大研究成果，以指导临床治疗和指引科研方向，规范慢性肾脏病肾阳虚证的临床诊断和治疗。有理由相信，随着认识的进一步深入，在不久的将来，对慢性肾脏病肾阳虚证的研究，必将达到一个更高的层次。