抗利尿不适当综合征一例

熊 琳 欧三桃

1 临床资料患者女，61岁，因“头晕、乏力15 d，加重5 d”收入西南医科大学附属医院。入院前15 d，患者在无明显诱因下出现头晕、乏力，伴反应迟钝、吐词不清、行走拖步，就诊于当地诊所，予输液治疗（具体不详）；治疗后上述症状未见明显好转。5 d前，患者于静坐时突发晕厥1次，伴意识障碍，不伴四肢抽搐、口吐白沫，无大、小便失禁等症状，休息数分钟后意识逐渐恢复，但自觉食欲不佳，乏力加重，不能行走，为进一步诊治至本院就诊。患者既往有糖尿病病史5年，长期服用二甲双胍、格列齐特控制血糖，血糖控制情况不详，无其他药物服用史。体格检查示：生命体征平稳，心、肺、腹部检查未见明显阳性体征。神经系统体格检查示：意识清晰，吐词欠清，对答切题；双眼球位置居中，各方向运动自如；双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏；口角无歪斜，伸舌稍偏左；双上肢肌力5级，双下肢肌力4级，四肢肌张力正常；双侧指鼻试验和跟-膝-胫试验操作准确，闭目难立征不能配合；腱反射对称存在，右侧巴宾斯基征可疑阳性，左侧巴宾斯基征阴性；颈软，脑膜刺激征阴性。实验室检查示：血钠113.6 mmol／L，血钾2.36 mmol／L，血氯71.1 mmol／L。ALT 139.4 U／L，AST 56.7 U／L。静脉血葡萄糖8.33 mmol／L。血、尿、粪常规，肾功能，血脂水平，凝血功能，CRP，心肌损伤标志物，心电图等检查均未见明显异常。头颅CT检查示：左侧岛叶、基底节区腔隙性梗死灶。胸部CT检查示：主动脉瓣、主动脉壁钙化，余未见异常。颈部血管与心脏彩色多普勒超声检查未见明显异常。结合患者的症状、体征，以及相关检查结果，初步诊断：电解质紊乱（低钾、低钠、低氯血症），2型糖尿病，肝功能不全，腔隙性脑梗死。入院后予以补充电解质，保护肝脏功能，改善循环等对症支持治疗。补钾治疗后第3天，患者血钾水平升至4.13 mmol／L。但在每日补充0.9%氯化钠溶液1 200～2 050 m L，以及浓氯化钠溶液50～70 m L的情况下，患者血钠仍波动于119～124 mmol／L，而尿量为3 250～5 300 m L／d。因患者存在顽固性、重度低钠血症，考虑诊断为抗利尿不适当综合征（syndrome of inappropriate antidiuresis，SIAD）或肾上腺皮质功能减退可能，遂进一步完善相关检查，并得到如下结果：尿钠115.8 mmol／L，尿渗透浓度486 mmol／L，垂体7项（促黄体生成素、促卵泡刺激素、垂体泌乳素、促甲状腺素、生长激素、皮质醇8时、促肾上腺皮质激素8时）、肾上腺皮质醇、甲状腺功能、24 h尿皮质醇、肾素、醛固酮、肿瘤标志物均未见明显异常。全腹部CT检查示：膀胱过度充盈，双侧肾盂、输尿管扩张积水。头颅MRI检查示：双侧额顶叶皮层下、侧脑室旁、左侧岛叶多发腔隙性梗死、缺血灶。垂体MRI检查未见异常。患者以纳差、乏力为主要表现，无皮肤黏膜脱水、血压下降，无尿量减少等低血容量体征，无颈静脉怒张、腹水和水肿等高血容量体征，近期未使用利尿剂，计算血浆渗透浓度为240.25 mmol／L，结合上述检查，考虑为SIAD。遂给予限水治疗，嘱患者每日饮水≤1 000 m L，在限水治疗期间血钾维持在正常范围内。限水治疗次日血钠水平开始上升，尿量逐渐减少至2 050～2 800 m L／d，并自觉头晕、纳差、乏力等症状明显好转，出院时复查血钠为134 mmol／L。出院后嘱患者继续限水，饮水量每日≤1 000 m L，随访至2019年10月，患者未出现特殊不适；出院后，复查两次血钠水平，分别为131.9和137.4 mmol／L。

2 讨 论抗利尿激素分泌不适当综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）于1957年由Schwartz等［1］提出，被定义为抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）不适当分泌增多或活性增强导致以体内水潴留、稀释性低血钠、高尿钠和尿渗透浓度升高为主要表现的临床综合征。研究［2］发现，部分患者系编码ADH受体的基因突变所致。此类患者ADH水平低，甚至难以被检测到，但处理原则并无不同；故欧洲低钠血症诊治专家小组主张将SIADH更名为SIAD［3］。SIAD病因复杂，主要包括恶性肿瘤、肺部良性疾病、中枢神经系统疾病、药物等［3］。恶性肿瘤是SIAD最常见的病因［4］，如肺癌、胃肠道肿瘤、尤因肉瘤等，临床上以小细胞肺癌最为常见［5］，这些肿瘤可异源性分泌ADH或ADH类似物，致ADH增多或活性增强。哮喘、气胸、肺炎、肺结核等肺部良性疾病亦可并发SIAD。颅内感染、脑卒中、蛛网膜下腔出血等中枢神经系统疾病可致下丘脑-垂体轴功能紊乱，致ADH异常分泌增多。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类抗精神病药，二甲双胍、氯磺丙脲类降糖药，顺铂、长春新碱、环磷酰胺等免疫抑制剂，NSAID，卡马西平、丙戊酸钠等抗癫痫药，噻嗪类利尿剂，质子泵抑制剂等均可通过刺激ADH分泌和释放，或增加肾脏对ADH的敏感性引起SIAD。其他病因还包括疼痛、应激、感染人类免疫缺陷病毒（HIV）、急性卟啉病和原因不明的特异性SIAD。本例患者为老年女性，既往患有2型糖尿病，长期口服二甲双胍治疗。结合患者入院后体格检查和实验室检查结果，考虑二甲双胍不良反应致病的可能性大。此外，恶性肿瘤往往起病隐匿，早期不易被发现，故恶性肿瘤的因素不能完全被排除，病程中也将对患者长期随访，以积极寻找其他病因。

SIAD除原有疾病的临床症状和体征外，主要表现为稀释性低钠血症所致的一系列非特异性表现。血钠水平越低，下降程度越快，临床表现越明显，可出现纳差、乏力、恶心、呕吐、谵妄、抽搐、脑疝、昏迷甚至死亡。SIAD患者尿量普遍减少，但部分患者尿量可增多，本病例属于尿量增多的情况，推测可能与患者每日饮水量和静脉补液较多，以及心房利钠肽分泌增多相关。此时应注意与脑耗盐综合征（cerebral salt wasting syndrome，CSWS）相鉴别。CSWS常发生于严重的脑外伤患者，属于低血容量性低钠血症，补充0.9%氯化钠溶液后可纠正血钠水平，而SIAD属于等容量性低钠血症，补充大量0.9%氯化钠溶液不能纠正低钠血症，这是SIAD与CSWS的鉴别诊断要点［6］。SIAD的诊断为排除性诊断，国内目前尚无诊断标准。Bartter等［7］提出的经典标准沿用至今，包括：血钠＜135 mmol／L；尿渗透浓度升高；血浆渗透浓度降低；尿渗透浓度＞血浆渗透浓度；尿钠＞20 mmol／L；临床上无水肿和脱水；甲状腺、肾上腺和肾上腺皮质功能正常。在此经典标准基础上，2013年美国诊治低钠血症的专家小组明确指出尿渗透浓度升高需＞100 mmol／L，血浆渗透浓度降低需＜275 mmol／L，并新增诊断要点“近期未使用利尿剂”，删除诊断要点“尿渗透压＞血浆渗透压”，以此作为美国的SIAD诊断标准［8］。2014年欧洲低钠血症诊治专家小组也制订了欧洲SIAD标准［3］，包括主要标准和次要标准。其中，主要标准同美国SIAD诊断标准，次要标准包括：尿素＜0.24 mmol／L，尿酸＜3.6 mmol／L，尿素排泄率＞55%，尿酸排泄率＞12%，尿钠排泄率＞0.5%，0.9%氯化钠溶液不能纠正低钠，限水治疗可以纠正低钠。

本例患者未检测血ADH水平，临床表现为等容量性低钠血症，体格检查未见水肿和脱水体征；实验室检查结果满足SIAD的经典诊断标准和美国诊断标准；治疗经过符合欧洲标准中的2条次要标准［1］，即0.9%氯化钠溶液不能纠正低钠血症，而限水治疗可以纠正该症状，故考虑SIAD。

病因治疗和对症治疗是SIAD的主要治疗原则。对症治疗主要包括补充3%高渗氯化钠溶液、限水治疗和药物治疗。对慢性低钠血症（病程≥48 h）和无明显症状的SIAD患者，限水治疗为一线疗法［3，8］。对尿渗透浓度＞500 mmol／L，或尿钠水平＋尿钾水平＞血钠水平，或尿量＜1 500 m L／d，或当限水量＜1 000 m L／d后24～48 h内血钠水平上升＜2 mmol／L的患者，可联合药物治疗［8］。本例患者考虑为慢性低钠血症，遂选择一线疗法——限水治疗，低钠血症很快得以纠正，未再给予其他药物。托伐普坦（tolvaptan）为ADH V2受体拮抗剂，其与考尼伐坦（conviptan），均可选择性拮抗ADH的抗利尿作用，在不增加尿钠丢失的情况下促进水分排出；可选择性拮抗ADH的抗利尿作用，在不增加尿钠丢失的情况下促进水分排出。目前，上述药物均已被FDA批准用于治疗SIAD。关于该类药物的具体用药剂量目前尚无统一标准，但已有研究［9］表明托伐普坦有效治疗剂量的个体差异较大。为避免血钠上升过快导致渗透性脱髓鞘综合征等不良反应发生，应密切监测患者血钠水平并及时调整用药剂量。尿素被美国与欧洲指南推荐用作治疗SIAD的二线药物，剂量为0.5 g／kg［3］。襻利尿剂可促进水钠排泄，被欧洲指南列为二线药物［3］。地美环素和锂剂，通过抑制腺苷酸环化酶影响肾小管和集合管对ADH的反应，被美国指南列为治疗SIAD的备用药物；而欧洲指南则认为该药物肾毒性大，禁止使用［3，8］。

低钠血症是住院患者较常见的电解质紊乱，表现其发病率高且危害大。治疗应以低钠血症的病因和症状的严重程度为指导，结合患者的症状、体征、血浆渗透浓度、尿渗透浓度、尿钠和尿量，综合判断患者病因和治疗方案。对诊断为SIAD的慢性低钠血症患者，在去除病因的同时，限水治疗为一线疗法，必要时可联合药物治疗。考尼伐坦和托伐普坦作为治疗SIAD的临床用药，其有效剂量和长期应用的安全性有待进一步研究明确。对病因不明的患者，因恶性肿瘤是SIAD的常见病因，应当随访至少1年，以期实现早发现、早诊断、早治疗。