T淋巴母细胞淋巴瘤的治疗进展

朱士月 陈志炉

淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）是一类少见且具有高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL），其病变广泛，发展迅速，常伴有纵隔肿块、中枢神经系统（CNS）浸润和骨髓累及，且易侵袭皮肤、乳腺、睾丸、胃肠道和骨骼等结外器官。由于LBL的生物学特征类似于急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），2008年恶性淋巴瘤WHO分类已将LBL与ALL归为同一种疾病的不同时期，定义为定向于T或B细胞系的淋巴母细胞（原始淋巴细胞）恶性肿瘤，依据免疫表型将LBL分为T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）和B淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL）。传统的放射治疗（简称放疗）和化学治疗（简称化疗）对T-LBL的疗效有限。随着生物医学的发展，已出现一些新的治疗手段，以下就目前的治疗方案进行综述。

1 目前常用的治疗方案

1.1 NHL样方案 早期T-LBL的治疗是传统的或强化的以蒽环类药物为基础的方案，联合CNS预防和（或）纵隔放疗（mediastinal radiation therapy，MRT），如CHOP样（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）方案。但治疗后复发率较高，患者的完全缓解（CR）率和长期生存率较低（30%～50%）［1］，疗效不佳。强化型方案的应用使患者的CR率提高到71%，但5年总生存率（32%）和无事件生存率（22%）仍然低于同方案治疗的其他类型淋巴瘤［2］。儿科NHL样方案，如LSA2-L2［环磷酰胺＋道诺霉素＋长春新碱＋泼尼松＋甲氨蝶呤（鞘注）］，在儿童患者中的5年总生存率和无事件生存率分别可达79%和75%，但在成人患者中却未获得满意的效果［3］。

1.2 ALL样方案 目前，针对T-LBL主要采用基于多药联合的强化型ALL样方案治疗，依据治疗方案和治疗应答，以及有或无MRT选择联合CNS预防方案。ALL样化疗方案治疗成人TLBL可取得较好的疗效，Hyper-CVAD（环磷酰胺＋长春新碱＋阿霉素＋地塞米松）为临床主要使用的ALL样方案。美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心（MDACC）使用Hyper-CVAD方案治疗33例LBL患者，8个疗程后加用MRT，CR率达91%，3年无进展生存率和总生存率分别为66%和70%。研究［4］结果表明，使用ALL样方案治疗T-LBL的患者CR率可达97%，5年无进展生存率为49%。Hu等［5］回顾性分析了59例初治的T-LBL患者，采用Hyper-CVAD方案治疗，CNS预防采用鞘内注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷，结果显示所有患者的CR率达81.4%，3年总生存率和无进展生存率分别为37.7%和37.3%。在达到CR的患者中，3年总生存率和无进展生存率分别为45.7%和45.0%。将取得CR或部分缓解（PR）的患者分为单独化疗强化组（26例）与化疗＋异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）组（22例），结果显示单独化疗强化组的患者总生存期（overall survival，OS）为10～62个月（中位OS为21个月），2年和3年的总生存率分别为26.2%和17.5%，患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）为6～62个月（平均PFS为15个月），2年和3年的无进展生存率分别为37.2%和27.8%；化疗＋allo-HSCT组患者OS为11～64个月（中位OS为48个月），2年和3年的总生存率分别为79.4%和72.8%，患者PFS为7～64个月（平均PFS为43个月），2年和3年的无进展生存率分别为79.5%和65.1%；化疗＋allo-HSCT组的OS和PFS均显著长于单独化疗强化组（P值分别为0.008和0.007）。经随访，化疗＋allo-HSCT组患者复发3例，单纯化疗强化组患者复发12例，提示接受造血干细胞移植（SCT）可减少T-LBL的复发，提高患者生存率。此项研究较先前报道表现出较低应答率的原因可能是由于纳入研究的患者主要是肿瘤晚期的高风险患者，骨髓受累程度增加、低密度脂蛋白水平升高。大部分T-LBL患者确诊时已进展至Ann Arbor分期的Ⅲ或Ⅳ期，因而T-LBL的多项研究纳入的对象多为晚期患者。提示ALL样方案治疗T-LBL或ALL有明显的疗效。

1.3 儿科ALL样方案 儿科ALL样方案包括高累积剂量的非骨髓抑制剂，更早、更密集的CNS治疗和更长的维持治疗，且成人患者通常对此类强化方案的耐受性好，治疗相关的死亡率低。成人急性淋巴细胞白血病研究小组2003（Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia 2003 protocol，GRAALL-2003）研究对成人淋巴母细胞急性白血病小组94（Group for Lymphoblastic Acute Leukemia in Adults 94，LALA-94）研究中214例接受儿科ALL样方案治疗的青少年和成人患者（年龄15～60岁）与研究中费城染色体阴性的712例接受成人方案治疗的青少年和成人患者（年龄15～55岁）进行回顾性比较。接受儿科ALL样方案和接受成人方案治疗的患者42个月无事件生存率（分别为57%和33%）和总生存率（分别为61%和41%）均有改善［6-7］。由于儿科ALL样方案在成人ALL患者治疗中取得了较好的疗效，拓展了其在成人LBL中的应用。成人急性淋巴细胞白血病研究小组和淋巴瘤研究协会03（Group for Research on Adult ALL and the Lymphoma Study Association，GRALL-LYSA LL03）是一项关于148例既往未经治疗的成人LBL患者（年龄18～59岁）的前瞻性Ⅱ期研究［8］，包括131例T-LBL患者，采用调整的儿科ALL样方案治疗。其中90.8%（119例）TLBL患者在治疗后获得CR或未经证实的完全缓解（CRu），3年无进展生存率为63.3%（95%CI为0.542～0.710），无病生存率为72.4%（95%CI为0.630～0.797），总生存率为69.2%（95%CI为0.600～0.767）；结果显示，成人T-LBL经儿科ALL样方案治疗，具有较好的缓解率和良好的预后。但也有研究结果表明，该方案的应用存在年龄限制，老年患者对其长期耐受性欠佳，不能达到预期效果。

2 复发或难治性T-LBL／ALL的治疗

虽然T-LBL／ALL治疗的缓解率有所提高，但其高复发率仍然威胁着患者的生命安全。对复发的T-LBL青少年患者进行回顾性分析后发现，复发后的5年总生存率仅为14%，长期存活的患者中仅少数可耐受SCT［9］，预后极差。目前，临床上一些新药的应用对其预后有所改善。

罗米地辛（romidepsin）为一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），通过提高组蛋白的乙酰化作用而产生增强抑癌基因转录，调控细胞周期，具有诱导肿瘤细胞凋亡、自噬和DNA修复的功能。其被批准用于治疗既往接受过治疗的外周T淋巴细胞淋巴瘤患者和皮肤T细胞淋巴瘤患者。Brunvand等［10］报告了1例38岁的T-LBL／ALL患者，在接受第一疗程的Hyper-CVAD诱导治疗过程中第1次出现左颈部淋巴结进展，加用局部放疗后缓解，第2次出现右侧颈部淋巴结进展，加用罗米地辛两个疗程后患者达到CR，行allo-HSCT后，患者长期生存。

奈拉滨（nelarabine）是脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤（ara-G）的前体药，也被称为化合物506、506U78、GW506U78和6-甲氧基-ARAG，能在体内迅速转化为活性5’-三磷酸盐（ara-GTP）。ara-GTP整合到DNA中，可抑制DNA合成，诱导肿瘤细胞凋亡。2005年美国FDA批准将其用于治疗对至少2种化疗方案无效或复发的T-LBL／ALL。Zwaan等［11］进行了一项单臂Ⅳ期的临床试验，共纳入28例既往接受过至少2种化疗方案的复发或难治性T-LBL／ALL患者。在治疗的第1～5天给予奈拉滨650 mg／d，21 d为1个周期，57.1%（16例）的患者治疗了1个周期，35.7%（10例）治疗了2个周期，3.6%（1例）治疗了3个周期，3.6%（1例）治疗了5个周期，治疗后评估患者的客观缓解率（ORR）为39.3%，CR率为35.7%，CRu率为3.6%。46.4%（13例）的患者在奈拉滨治疗后行SCT发生不良反应，21.4%（6例）发生治疗相关性不良反应，14.3%（4例）出现神经系统相关不良反应（其中2例患者发生5级不良反应），3.6%（1例）因严重治疗相关性脑病死亡，可能与奈拉滨有关，3.6%（1例）死于多器官衰竭，被认为与奈拉滨无关。总随访期为1年，最终10例患者存活（其中7例获得CR），17例死亡，1例失访。虽然此项研究纳入的病例数较少，但其结果提示奈拉滨在复发难治性T-LBL／ALL中具有一定的疗效。

3 特殊类型T-LBL治疗

早期前体TALL／LBL（ETP-ALL／LBL）是WHO在2016年定义的一种罕见的高危T-ALL／LBL亚型［12］，最早于2009年由Coustan-Smith等［13］提出。其特征是骨髓和造血干细胞标志物（如CD13、CD33、CD34和CD117）的异常表达、CD5的弱表达或缺失、T淋巴细胞系表面标志物CD1a和CD8的表达缺乏，具有干细胞或骨髓标志物表达，基因表达谱类似于小鼠早期T淋巴细胞前体［14］，但过氧化物酶（MPO）阴性。ETPALL／LBL的治疗特点是诱导失败率高，有效的治疗策略尚不明确。Jain等［15］对111例诊断为TLBL／ALL的患者［19例（17%）为ETP-LBL／ALL］采用一线治疗（Hyper-CVAD、Hyper-CVAD＋奈拉滨和BFM方案），结果显示ETPLBL／ALL患者的CR／CRu率（73%）显著低于非ETP-ALL／LBL患者（91%）。此研究与多数研究的结果相似，但也有研究报告ETP-ALL／LBL与非ETP-ALL／LBL的PFS和OS无差异。另有研究结果显示，阿糖胞苷对ETP-ALL有较好的疗效。

4 特殊部位T-LBL的治疗

4.1 CNS 在无CNS预防的NHL化疗方案治疗后，CNS是T-LBL常见的复发部位［16］。研究［17］结果显示，单独采用鞘内化疗的CNS复发率为3%～42%，脑部放疗联合鞘内注射化疗的CNS复发率为3%～15%，在没有任何CNS预防的治疗方案（NHL型方案）研究中的CNS复发率为42%～100%。脑部放疗是较常用于CNS的预防手段，但在儿童患者中常表现晚期毒性作用，包括神经认知障碍、第二肿瘤的发生等。因此，目前常使用鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷等药物代替脑部放疗用于CNS的预防。有研究结果表明，接受早期预防的患者CNS复发率低于晚期治疗的患者。故临床上认为，CNS预防在T-LBL的治疗中是必不可少的。

4.2 纵隔 虽然纵隔肿块经强化化疗后可消失或缩小，但纵隔仍是常见的复发部位，因此，一些具有高纵隔肿瘤负荷的患者在化疗的基础上仍需联合MRT。MRT可作为局部治疗的方法，但能否延长患者生存期仍然存在争议。一项回顾性研究［18］结果显示，MRT虽然对疾病进展和总OS没有改善，但可降低成人T-LBL患者的纵隔复发率。有研究结果表明，经过hyper-CVAD方案诱导治疗后，接受预防性MRT的患者较没有接受MRT的患者复发率低。另一项研究发现，接受同样方案但低剂量（24Gy）照射的T-LBL患者有50%出现了纵隔复发，说明MRT疗效可能与诱导方案或照射剂量有关。虽然MRT可取得一定的疗效，但会产生不良反应，如放射性肺炎、甲状腺功能障碍、心脏损害和诱发第二肿瘤等，尤其是在儿童和青少年患者中［19］。

5 SCT

在20世纪80年代，T-LBL患者使用传统的NHL样方案化疗后，5年无进展生存率和总生存率分别为22%和32%［20］。随着强化的化疗方案、维持化疗和CNS预防的开展，亚洲T-LBL患者的平均CR率可达73%～80%［21-22］。然而，TLBL的高复发率仍是导致患者治疗失败和死亡的重要原因，挽救性化疗往往不能取得满意的疗效。SCT常用于第1次获得CR后需巩固和复发或难治性T-LBL的治疗［22］，并且有研究［23］结果表明，在第2次CR后行SCT的疗效优于挽救性化疗（DHAP、ESHAP样方案）。有回顾性研究［24］证实，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（auto-ASCT）与传统单纯化疗相比，可提高患者的非复发生存率，但也有临床试验发现大剂量化疗联合SCT并不能延长患者的总OS。鉴于多数患者治疗后易复发，因而对于复发或难治性病例，多数研究推荐allo-HSCT治疗。虽然有回顾性研究结果显示，接受allo-HSCT治疗的T-LBL患者的复发率低于auto-ASCT（分别为34%和56%，P＜0.01），但目前此类前瞻性研究较少。接受allo-HSCT治疗的患者移植物抗宿主病（GVHD）的发生率较高，这可能会导致更高的治疗相关死亡率。由于只有30%的患者有人类白细胞抗原（HLA）相同的同胞供体，这意味着大多数T-LBL患者将需要其他来源的造血干细胞治疗。有研究结果表明，接受HLA单倍体家庭供体、兄弟姐妹供体或匹配的不相关供体移植的患者具有相似的移植相关死亡率（TRM）、复发率、OS和PFS。骨髓和外周血都可以作为单倍体造血干细胞移植（Haplo-HCT）的干细胞来源，且移植后的结果相似。与骨髓来源干细胞相比，外周血造血干细胞（PBSC）的采集对供者可能造成的不良反应更少，但PBSC的使用也可能增加患者发生急性GVHD（aGVHD）的风险。Guan等［25］回顾性分析了25例Ⅲ或Ⅳ期诊断时伴或不伴CNS和（或）纵隔受累的T-LBL患者，在诱导治疗后接受外周血单倍体造血干细胞移植（Haplo-PBHCT），其单核细胞输注量为5.8～12.6×108／kg，平均输注量为9.1×108／kg；CD34＋细胞输注量为1.6～14.4×106／kg，平均输注量为5.0×106／kg；结果显示，获得CR并接受Haplo-PBHCT作为巩固治疗的高危患者复发率较低；移植后14例患者出现aGVHD，其中8例为Ⅰ级，4例为Ⅱ级，2例为Ⅳ级；移植后100 d时Ⅱ至Ⅳ级aGVHD的累积发病率为24%，Ⅳ级aGVHD患者均死亡，6例患者发生慢性GVHD（cGVHD），其中5例患者发生广泛性cGVHD；移植2年后，患者广泛性cGVHD的累积发病率为20%；移植3年后，患者的总生存率和无进展生存率分别为70%和65%；截至2017年1月，获得CR后行SCT患者的复发率为17%。亦有学者采用双次自体造血干细胞移植（APSCT）治疗T-LBL／ALL，23例采用诱导治疗并达到CR（16例）或PR（5例）的患者第1次APSCT后，有19例获得CR，2例获得PR；第2次APSCT后随访2～81个月（中位随访时间为24个月），截至2015年1月，患者复发3例，死亡4例（其中复发后死亡2例，疾病进展死亡1例，移植相关死亡1例），无病生存12例，4例疾病稳定，3年预期无进展生存率和总生存率分别为68.9%和73.6%［26］。虽然SCT可以改善T-LBL患者的长期预后，但是哪些患者可以获益，以及预后的识别指标尚不明确。

6 新药

6.1 NOTCH1抑制剂 在50%以上的T-ALL患者中发现了NOTCH1基因的激活突变。由于NOTCH信号有助于白血病细胞的生存和生长，因此，使用γ-分泌酶抑制剂（GSI）的靶向NOTCH信号被认为是治疗T-ALL的分子靶向疗法。1例被确诊为ETP-ALL的53岁男性患者，经过诱导和维持治疗后达到血液学缓解，但在第3个维持治疗前的常规骨髓检查中发现早期复发，经2个疗程的奈拉滨挽救治疗后未见改善。后对该患者采用GSI BMS-906024方案治疗，结果显示骨髓恢复成熟血三系造血，流式细胞术检测的最小残留疾病为阴性，细胞遗传学分析显示为正常的46，XY核型。随后接受第三周期的巩固治疗后行SCT，在移植19个月后无复发迹象［27］。该患者的治疗虽为个体试验，但是可以推测，NOTCH1抑制剂对T-LBL／ALL的治疗为可探究的潜在途径之一。

6.2 Bcl-2抑制剂 Navitoclax（ABT-263）是一种bcl-2基因抑制剂，有研究在小鼠体内注入人原发性T-ALL细胞形成T-ALL小鼠模型，将其分为ABT-263治疗组与对照组。结果显示，T-ALL细胞对ABT-263高度敏感，对其敏感的是T-ALL中低水平表达的骨髓细胞白血病蛋白1（Mcl-1），而Mcl-1是凋亡调控蛋白Bcl-2家族中重要的一员，Mcl-1表达水平下调可以促进肿瘤细胞的凋亡，GSI敏感系的细胞凋亡水平高于GSI耐药系（P＝0.01）。低Mcl-1表达水平至少是一部分TALL细胞对ABT-263敏感的基础，高Mcl-1表达水平会使其疗效降低。雷帕霉素靶蛋白复合物1（m TORC1）的药物抑制作用可以降低Mcl-1的表达水平，由于NOTCH信号通路对m TORC1的抑制，使得在GSI治疗后的Mcl-1表达水平偏高，加入m TORC1可降低Mcl-1表达水平并增强其疗效［28］。此项研究结果发现，Navitoclax单独使用或与雷帕霉素靶蛋白抑制剂联合使用，可能成为T-LBL／ALL患者的潜在靶向治疗方案。

7 总结与展望

T-LBL是NHL中一类侵袭性程度较高的恶性淋巴瘤，不论是CHOP样方案的改进与联合、有无蒽环类的各种组合治疗、靶向药物的研发，还是新型单用药物的临床试验，均对T-LBL一线治疗方案的更新起着推动作用。目前的治疗方法基于ALL样方案，且CNS预防在T-LBL治疗方案中是必需的，但是由于脑部放疗的不良反应，现多采用鞘内注射化疗预防，SCT常用于T-LBL第1次获得CR后巩固、复发和（或）难治性T-LBL患者的治疗，其疗效优于挽救性化疗。目前，新型药物（如奈拉滨等）主要用于复发和（或）难治性T-LBL患者的治疗，各种明确具体作用机制和应用范围的相关试验相继开展，T-LBL的治疗有着广阔前景。随着T-LBL／ALL生物学特征和异常分子信号通路相关领域的研究不断深入，未来T-LBL／ALL治疗方案将不断得到发展与更新。