胃内非Hp菌群与胃癌和癌前状态演进的研究进展

何晓曼 王玉刚

上海交通大学医学院附属同仁医院消化科(200336)

胃癌的发病率和死亡率在全球癌症中分别位列第5位和第3位，2018年新发病例超过1 000 000例，列亡病例约783 000例[1]。幽门螺杆菌(Hp)感染是胃癌的主要危险因素，但仅不到3%的Hp感染患者发展成胃癌，且根除Hp并不能阻止胃癌的进展[2]。研究发现胃内含有大量菌群，在门水平上主要为变形菌门、厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门和梭杆菌门[3-5]，目前关于胃内菌群的致癌作用已达成共识[6]。本文就胃内非Hp菌群在胃癌发展过程中的作用作一综述。

一、正常人群的胃内非Hp菌群

胃内含有大量微生物群，Bik等[4]在胃黏膜中检测出非Hp菌群有128种表型，大多属于放线菌门、拟杆菌门、硬壁菌门、变形菌门和梭杆菌门五大门类；Sung等[7]的研究指出胃液内非Hp菌群多样性较高。Delgado等[8]证实胃内微生物数目达102～4cfu/mL，并指出胃内非Hp菌群最常见的属除链球菌属、普雷菌、卟啉单胞菌属、奈瑟菌、嗜血杆菌属外，还包括丙酸杆菌属、乳杆菌属、葡萄球菌属、棒状杆菌属等。有研究指出，患者的性别、年龄、遗传、解剖位置、胃内pH值对胃内非Hp菌群无明显影响[4,9]。胃内非Hp菌群虽然存在个体差异[10]且易受环境、饮食和药物等的影响[11]，但总体具有稳定性，而且对胃内环境的维持和人体健康具有重要作用[12]。

二、慢性胃炎患者胃内非Hp菌群

慢性胃炎指不同病因引起的胃黏膜炎性病变，主要分为慢性非萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎和特殊类型胃炎，其中慢性萎缩性胃炎为发展为肠型胃癌的关键步骤[13]。

一般认为，胃内非Hp菌群的多样性在正常胃黏膜-慢性胃炎-肠化生-胃癌的演变过程中逐渐降低。Wang等[14]的研究指出，与肠化生、胃癌患者相比，慢性胃炎患者胃内隶属于变形菌门的希瓦菌属、嗜盐单胞菌属的丰度增加。Li等[15]发现，慢性胃炎患者胃内非Hp菌群中厚壁菌门、链球菌属丰度增高，而变形菌门丰度降低。Parsons等[16]发现慢性胃炎患者胃内除Hp外，链球菌属丰度亦较高。Gantuya等[17]指出慢性胃炎患者胃内非Hp菌群的OTU聚类、香农指数和辛普森指数显著低于正常对照，且链球菌属、副流感嗜血杆菌属和密螺旋体属在慢性胃炎中具有重要作用。Liu等[18]的研究结果显示慢性胃炎患者链球菌属和奈瑟菌属增多。最新的研究发现根除Hp后，链球菌属、消化链球菌属、罗氏菌属、微单胞菌属、普雷菌属、颗粒链球菌属等亦可促进慢性胃炎的发生[19]。上述研究结果均说明胃内非Hp菌群在慢性胃炎发生中起有作用，未来的研究有必要进一步鉴定出高危类型，以便进行早期干预治疗。

三、肠化生患者胃内非Hp菌群

胃肠化生系指由含Paneth细胞或杯状细胞的小肠或结直肠黏膜组织替代胃黏膜的现象，是胃癌的重要癌前病变[20-21]。目前肠化生的监测手段仍是胃镜筛查，但胃镜的依从性和随访率较低，因此急需发掘新的简易诊断方法，肠化生中特征性菌群或许有望成为新的替代手段。肠化生患者胃内非Hp菌群出现失调现象[22]。Aviles-Jimenez等[23]发现，在非萎缩性胃炎-肠化生-胃癌的疾病进展过程中，胃内非Hp菌群的多样性逐渐降低，肠化生患者共检测到12个门类和283个OTU聚类，菌群的主要门类、属种与正常人无明显差异。Park等[24]的研究应用16S rRNA基因测序发现，肠化生患者胃内非Hp菌群OTU聚类、香农指数、辛普森指数与非萎缩性胃炎、胃癌患者明显不同，Hp阴性肠化生患者胃内非Hp菌群在门水平上以变形杆菌为主，根瘤菌丰度增高，而蓝细菌丰度减少。Sung等[19]发现不管是否根除Hp，消化链球菌属始终与肠化生的发生有关。但目前仍缺乏更多有关肠化生患者胃内非Hp菌群变化的研究，考虑到临床实用性，其研究前景值得期待。

四、胃癌患者胃内非Hp菌群

多项研究表明胃癌患者胃内非Hp菌群的多样性降低[22-23,25-28]，但有研究发现非Hp菌群多样性和负荷量增高[29-31]。同时有研究[32]认为胃癌患者和消化不良患者在菌群组成上仅存在数量的差异。总体而言，胃癌患者胃内非Hp菌群在门水平的组成上无明显差异，优势门类为厚壁菌门，在属上主要为链球菌属、乳杆菌属、韦荣球菌属和普雷菌属[32-33]。

Aviles-Jimenez等[23]发现，在非萎缩性胃炎-肠化生-胃癌的疾病进展过程中，胃内非Hp菌群减少，其中卟啉单胞菌、奈瑟菌和虫草链球菌减少，乳杆菌属和毛螺菌属增加，可能促进了胃癌的发展。Eun等[30]在慢性胃炎、肠化生、胃癌三组患者中共检测出10个门类、220个属的菌群，其中胃癌患者包含162个属，且非Hp菌群均匀性和多样性增加，链球菌属和乳杆菌属增多。Sohn等[34]发现胃癌患者胃内假肺炎链球菌、副溶血链球菌和口腔链球菌增多。一项对276例胃癌患者肿瘤和癌旁组织的比较研究[35]发现，链球菌属、梭杆菌属、新月形单胞菌属、丙酸杆菌属、棒状杆菌属在癌组织内增多。Seo等[36]证实胃癌患者梭菌属和普雷菌属数量增多，而丙酸杆菌属、葡萄球菌属和棒状杆菌属减少。韩国的一项研究[37]认为普雷菌和痤疮丙酸杆菌是胃癌的致病因子，而乳酸乳球菌在胃癌发展中起保护作用。但有研究指出，乳酸菌会加重晚期胃癌的病情[38]。

胃癌患者胃内还可见口腔菌群的聚集，Chen等[41]发现胃癌组织中以口腔菌群为主，而非癌组织中乳酸乳球菌、短乳杆菌丰度增加。Yu等[33]亦发现胃癌患者胃内口腔菌群富集的特征。Coker等[22]认为口腔微生物在胃癌患者胃内聚集可作为鉴别胃癌的标志。

五、胃内非Hp菌群在胃癌进展过程中的动态变化

在胃癌的演变过程中胃内非Hp菌群发生变化。正常人胃内非Hp菌群有128种表型；慢性胃炎患者胃内检测出133种表型、8大门类，其中厚壁菌门和链球菌属较正常增多[15]；肠化生患者胃内共检测出11个门类，主要门类与正常人无明显差异，具有变形杆菌门和根瘤菌属增多、蓝细菌属减少的特点，且单胞菌属与肠化生的发生有关[19,24]。胃癌患者胃内非Hp菌群高度多样化，主要门类与正常人无明显差异，厚壁菌门丰度增多，以链球菌属、乳杆菌属、韦荣球菌属、普雷菌属为主[32-33]。胃癌患者胃内表现出特定菌群的改变。总之，消化道群落不稳定可能导致机体疾病的发生，这些均可能在消化道肿瘤的精准诊疗方面提供指导。

六、总结

综上所述，胃内菌群在胃癌进展中起有重要作用。但当前关于胃内菌群的研究仍存在以下不足之处：首先，菌群在胃癌发生中的具体机制、菌群失调与胃癌发生的先后顺序、胃癌相关的聚群差异性尚不明确。其次，菌群结构影响因素较多，单次取样无法反映长期状况。且目前研究多为病例对照研究，缺乏纵向前瞻性研究。此外，大部分研究未区分胃癌类型和解剖部位，应进一步分析不同亚型的影响；取样方式、检测平台和分类方法需制定规范以减少混杂因素的干扰。最后，目前的研究结果远不足以对胃肠道疾病提出预防、诊断和治疗的新策略。总之，研究胃内菌群具有巨大的应用潜力，胃微生物群与胃癌之间的关系需从解剖学、生物学、组织学等层面进一步深入探讨，从而提高对胃内菌群与胃内疾患关系的认知，进而应用于胃癌的早期诊断、干预以及复发评估。