小肠细菌过度生长在肠易激综合征发病机制中的作用

潘 鑫 刘 茜 张晓岚

河北医科大学第二医院消化内科(050035)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一组与排便相关的以腹痛、腹部不适和排便习惯改变为主要临床症状的疾病症候群。IBS的发病机制尚不明确，目前认为与肠道神经系统紊乱、胃肠动力异常、内脏感觉过敏、免疫激活、肠黏膜通透性增加等多种机制共同作用有关。小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)是由于肠道远端菌群移位或小肠结构功能紊乱等原因导致小肠内菌群种类改变以及数量过度增长而表现出腹胀、腹泻、营养不良、贫血、消瘦等症状的疾病综合征，其本质即为肠道内菌群失调。SIBO在IBS患者中很常见，且IBS与SIBO的临床症状十分相似，越来越多的学者认为SIBO可能是IBS的发病机制之一。本文就SIBO在IBS中的研究进展作一综述。

一、IBS与SIBO的相关研究

近年来，多项meta分析证实IBS患者中SIBO的发生率高于普通人群，可高达88%[1-6]。因IBS亚型、检测方法、监测指标、受试底物等不同，不同试验中IBS合并SIBO的发生率存在一定差异。患有IBS的患者中，女性、高龄、长期应用PPI等药物、胰腺外分泌障碍等慢性疾病、手术史均与SIBO有关，也可能是导致各研究SIBO发病率差异较大的原因之一[7]。2020年的一项meta分析纳入了包括10个国家的25项病例对照研究、共3 192例患者和3 320名健康对照者。结果显示IBS患者和健康对照组中SIBO的患病率分别为35.5%(95% CI： 33.6～37.4)和29.7%(95% CI： 27.6～31.8)，两组之间SIBO患病率相比差异有统计学意义(OR=3.7，95% CI： 2.3～6.0)[1]。Chen等[2]对包括8 398例 IBS患者、1 432名健康对照者的50项研究进行分析发现，SIBO在IBS患者中的阳性率为38%，远高于对照组(OR=4.7，95% CI： 3.1～7.2)。目前认为55岁以上有IBS症状的患者，尤其是腹胀和肠胀气症状明显的患者，SIBO阳性的可能性更高。此外，腹泻型IBS(IBS-D)的SIBO阳性率高于其他亚型IBS[3]。

二、SIBO导致IBS的可能机制

1. 减弱肠道动力，延缓气体排出：在清醒、空腹情况下，小肠运动是一种周期性规律收缩活动，称为移行性复合运动(MMC)，具有促进胃肠运动、促进排空以及防止小肠内细菌过度繁殖等作用。SIBO可影响MMC，使MMC强度减弱、频率减慢，引起口-盲肠转运时间(orocecal transit time, OCTT)延长。由于肠道动力减弱，肠蠕动变慢，引起肠道气体排出减少，从而导致便秘、腹胀等症状。但SIBO对部分患者的作用相反，肠道菌群紊乱导致碳水化合物在肠道内消化吸收不良，产生过多游离胆盐，引起腹泻症状[8]。IBS合并SIBO患者的胃肠运动障碍比例显著高于IBS不合并SIBO者。甲烷会影响5-羟色胺代谢，使之含量降低，影响小肠转运和结肠转运。Suri等[9]的研究给予IBS患者氢甲烷呼气试验，结果显示甲烷水平高者胃肠运动更迟缓。

2. 破坏肠黏膜屏障，影响肠道代谢：发生SIBO后，肠道菌群结构明显发生变化，如SIBO阳性患者的普氏杆菌显著增加，而双歧杆菌和乳杆菌数量下降[10]。菌群失调影响了肠腔内蛋白质的代谢，导致丝氨酸蛋白酶、肠上皮细胞蛋白酶激活受体2等活性增加，最终导致肠上皮细胞和细胞间连接复合体发生超微结构的改变。包括claudin-5、ZO-1、JAM-1、E-cadherin、闭合蛋白等在内的上皮细胞间紧密连接蛋白表达降低，进而损伤肠黏膜屏障[11-12]。肠上皮屏障的完整性受到破坏，通透性增加，菌群移位所产生的内毒素(如脂多糖、肽聚糖等)吸收入血，在肝脏中缓慢蓄积。同时，肠道菌群的变化也改变了肠道代谢状态，如大肠埃希菌、变形杆菌等革兰阴性杆菌数量增多，其代谢产生的内源性乙醇、短链氨基酸含量随之增高，而胆碱含量降低，进一步加重肝脏损伤，严重时可影响胆汁的分泌，肠道清洁作用下降，SIBO再次加重，进而形成肠肝恶性循环[13]。细菌代谢产物乙酸、丙酸等短链脂肪酸增多，可通过调节5-羟色胺或直接激活G 蛋白偶联受体，导致IBS症状的发生[14]。此外，胆红素代谢与SIBO可能有关。胆红素是一种有效的抗氧化剂，能保护细胞免受氧化应激、抗炎作用，SIBO可干扰肠道代谢过程，影响胆红素循环。Kim等[15]发现SIBO患者总胆红素水平明显高于对照组，腹泻型IBS总胆红素与SIBO独立相关，表明SIBO可能通过调节肠道代谢产物而导致IBS的发生。

3. 干扰脑-肠-肠道菌群轴：Labus等[16]对肠道微生物指标与脑结构特征之间的相关性进行分析，收集29例IBS患者和23名健康人的行为学指标、粪便样本和大脑结构图像，结果证实肠道微生物组成与包括感觉等功能的大脑相关区域结构有关，首次鉴定了IBS与脑结构之间的联系。通过对大量动物模型和临床试验的研究，建立了系统生物学模型，即脑-肠-肠道菌群轴，该模型在大脑、肠道和肠道菌群之间建立了循环通讯回路，其中任一水平的变化均会影响整个回路的信息传播[17]。当发生SIBO时，肠道稳定的内环境被打破，通过细菌代谢产物氨、吲哚等物质影响5-羟色胺、P物质、降钙素基因相关肽等脑肠肽的产生，影响肠神经系统，最终影响中枢神经系统。反过来，神经系统又可直接调节肠道固有层靶细胞释放神经递质，也可通过调节肠道蠕动和黏膜通透性改变等间接途径调节肠道菌群和肠道功能，导致菌群-肠-脑轴紊乱，继而引起IBS[17-18]。

4. 诱导免疫炎症反应：SIBO可破坏肠道黏膜屏障，增加肠道黏膜通透性[19]。随着肠道细菌代谢过程的改变，细菌代谢产物可通过肠上皮屏障直接接触黏膜内的巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞等免疫细胞，刺激其释放炎性介质启动炎症信号，诱导免疫反应和炎症反应，并激活内脏感觉系统。而肠道黏膜屏障的损害导致肠腔抗原暴露，进一步激活免疫反应，导致IBS的产生[10,19]。Chen等[20]的研究发现，约1/3的感染后IBS (PI-IBS)小鼠发生了SIBO，且SIBO阳性的小鼠肠道上皮内淋巴细胞计数较未发生SIBO的小鼠明显升高，细胞因子如Toll样受体4(TLR4)水平明显升高，证实SIBO的发生与炎症有关。特定细胞因子改变以及免疫细胞水平升高导致了内脏敏感性增加，诱导和维持局部低度炎症和免疫反应激活，出现腹胀、腹痛等临床症状，可能是IBS发生的原因[21]。

三、合并SIBO的IBS治疗

IBS合并SIBO的治疗目的主要是消除过度增长的细菌、改善症状、去除诱因以及预防复发。目前常采取综合治疗结合个体化治疗，如饮食干预、行为认知治疗等非药物疗法，还包括益生菌调节、药物治疗等[22]。魏慧等[23]的研究表明，饮食习惯与IBS合并SIBO的发生密切相关，高脂饮食的IBS患者SIBO阳性率明显高于非高脂饮食的患者。SIBO患者较非SIBO患者摄入了更多的精制糖[24]。故IBS患者日常生活中应减少高糖、高脂等饮食，或在专业营养师的安排下，实行低FODMAPs饮食。除调节饮食外，非药物疗法还包括认知行为疗法、催眠疗法、心理疗法、锻炼疗法等，均证实对合并SIBO的IBS有效[25]。

补充益生菌一直被认为对肠道菌群有益，且不良反应相对较少。但因药物选择、治疗疗程、检测方法等众多原因，益生菌治疗难以有明确的规范。Martoni等[26]最新的一项研究显示，与安慰剂相比，益生菌对IBS的干预效果较好，能减轻或缓解腹痛、腹胀的严重程度。一项meta分析发现，补充益生菌能有效改善SIBO转阴率，降低H2浓度，改善腹痛等症状，但并不能有效预防SIBO的发生[27]。

根据ACG发布的SIBO诊治指南，目前治疗SIBO是通过抑制过度生长的细菌来消除症状的，抗菌药物对根治SIBO非常有效，但在抗菌药物的选择、剂量、治疗时间等方面缺乏标准化结论[28]。最初用于临床的抗菌药物新霉素因细菌耐药性产生快等缺点而被停用。四环素、阿莫西林、氟喹诺酮类、甲硝唑等均为肠道易吸收的广谱抗菌药物，但不良反应较多。利福昔明几乎不吸收入血，仅在消化道局部发挥作用，是目前治疗SIBO的首选药物。其抗菌谱广泛，对需氧菌、厌氧菌、革兰阳性菌和革兰阴性菌均有抗菌活性，广泛用于SIBO的治疗[29]。一项纳入了32项研究、涉及1 331例SIBO患者的meta分析表明，给予利福昔明600～1 600 mg/d、疗程5～28 d，SIBO的总根治率达72.9%；其中17项研究报告了安全性，815例患者中不良事件的总发生率仅为4.6%，常见的不良反应包括头痛、恶心、腹泻、感染等，总体发生率与健康对照组无明显差异[30]。利福昔明在直接杀菌的同时，还能降低患者丙酸和丁酸代谢水平，具有调节炎症因子和肠道通透性的作用，但仍需进一步的研究来证实[31]。

鉴于SIBO和IBS均与肠道菌群有着千丝万缕的关系，粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)可能有一定的疗效。FMT为IBS患者肠道微生物群的重建提供了一条新的途径。FMT用于治疗艰难梭菌感染较为成熟，但对于其他肠道疾病如IBS、SIBO、炎症性肠病的治疗作用和效果尚不完全清楚。2017年，挪威一项FMT治疗IBS的随机对照试验(RCT)证实，接受供者FMT治疗3个月后，症状改善情况明显优于对照组，超过60%的患者症状评分明显下降[32]。但有研究指出FMT对IBS的治疗无效，当FMT通过胶囊给药时，安慰剂胶囊的疗效优于含有供体粪便的胶囊[33]。多数患者接受FMT治疗后出现短暂性腹泻，少数可出现腹胀、打嗝等症状，一般2～3 d后消失。目前FMT的临床研究以小样本的短期研究为主，缺乏大规模临床研究和长期随访，尚不能评估FMT长期疗效或不良反应、潜在风险等。因此，需高质量、大样本、长期随访的RCT进一步研究FMT对IBS的治疗作用。

超过40%的SIBO患者可能在最初治疗的9个月内发生症状复发[34]，可能与患者本身存在胰酶分泌障碍、乳糖不耐受症、胆汁酸吸收不良、内分泌疾病等有关。SIBO的根本治疗方法是预防，早期识别和纠正这些潜在情况均有助于预防复发，如补充胰酶、无乳糖饮食、避免应用抑制肠道运动的药物、减少PPI和阿片类药物的使用、严格控制血糖等。对于腹部手术破坏了胃肠结构以及患有系统性硬化症等疾病的患者，建议可定期口服2～3种抗菌药物进行周期性低剂量抗菌药物治疗[22]。因此，对于有危险因素或治疗应答不佳的患者，选择合适的诊断手段并仔细排除其他情况具有重要作用。

四、展望

IBS是一种常见的功能性疾病，SIBO可能为其发病机制之一。但有研究认为结肠细菌紊乱对IBS影响更大，SIBO仅是IBS的临床伴随症状之一。故两者之间的关系仍未有定论。此外，氢呼气试验在不同试验中结果差异较大，亟待提高其检测敏感性和准确性；许多患者在入院检查前常自行服用泻药、益生菌等药物改善症状，可干扰常规的氢甲烷呼气试验结果，应调整相应的检测方法；对于IBS合并SIBO症状反复复发的患者，目前指南仍未明确多次治疗的方案。针对上述诸多问题，期待更多的高质量、多中心临床研究来进一步揭示和解决。