系统性疾病的肝胆受累*

杨莹韵 钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科(100730)

许多系统性疾病可有肝胆受累和相应表现，可表现为肝胆结构或功能改变，或两者兼有。认识系统性疾病的肝胆受累表现，对于诊断和鉴别系统性疾病，以及肝胆结构、功能改变的诊治具有重要意义。为提高临床医师对系统性疾病肝胆受累表现的认识，本文对自身免疫性疾病、肿瘤和血液系统疾病、内分泌系统疾病、神经系统疾病、危重病、心血管系统疾病、浸润性疾病和肉芽肿性疾病累及肝胆的临床表现作一概述。

一、自身免疫性疾病

1. 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)：RA是风湿免疫系统最常见的疾病之一，患者几乎不合并肝脏病变，血清氨基转移酶和胆红素通常正常，但碱性磷酸酶(ALP)可能升高，肝穿刺活检病理一般没有特异性改变[1]。RA患者也很少合并原发性胆汁性胆管炎(PBC)、自身免疫性胆管炎或自身免疫性肝炎[2-3]。发生Felty综合征(即严重RA、中性粒细胞缺乏、脾大三联征)的患者则有可能出现肝大和肝功能异常[4]。此外，肝脏微结构改变(肝小叶结节再生性增生)或脾静脉血流增加可能导致门静脉高压[5]。

病毒性肝炎和RA均为常见病，两者可能同时发生于同一患者。丙型肝炎病毒(HCV)感染RA患者通常有关节痛、干燥综合征(Sjögren syndrome)以及肌肉疼痛症状，类风湿因子(RF)和抗核抗体(ANA)阳性[6-8]。就鉴别诊断而言，合并冷球蛋白血症和关节炎的HCV感染患者在诊断上易与RA混淆，但这类患者的关节炎通常为单或寡关节、大或中关节的非破坏性受累，抗环瓜氨酸化肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody)通常为阴性[9-10]。目前尚无抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)制剂会激活潜在HCV感染的证据，其长期作用尚不清楚[11]。但已有报道TNF-α抗体等生物制剂或其他免疫抑制剂可致RA患者已消退的乙型肝炎病毒(HBV)感染再激活[12]，对于合并HBV感染的RA患者，可能需予抗病毒治疗。

2. 成年型斯蒂尔病(adult Still disease)：在成年型斯蒂尔病患者中，肝脾大和淋巴结肿大较为常见，50%～75%的患者肝功能异常，但多为短暂的轻度改变，与疾病活动度有关。极偶尔会有门静脉血栓形成，严重肝炎甚至暴发性肝衰竭可能致死。肝组织病理学表现大致正常，可见门静脉系统单核细胞浸润，或类似于自身免疫性肝炎的炎症伴淋巴浆细胞浸润[13]。

3. 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythem-atosus, SLE)：SLE患者肝功能异常常见(如脂肪肝、肝动脉炎、原发性肝硬化、自身免疫性肝炎等)，但进展期肝病少见[14]。有学者认为SLE相关肝炎可能与抗核糖体P蛋白抗体有关，是一种特殊类型的自身免疫性肝炎[15]。在鉴别诊断方面，SLE相关肝炎可能与HCV感染有相似的临床表现和血清学特征；干扰素治疗HCV感染的过程中也可能诱发药物性狼疮。尽管英夫利西单抗可分别在53%和35%的炎症性肠病(IBD)患者中诱导产生ANA和抗双链DNA抗体，但很少造成药物性狼疮。SLE患者如合并抗磷脂抗体综合征，则可能发生Budd-Chiari综合征或肝梗死等肝脏血管性病变[16]。部分SLE患者可出现原发性硬化性胆管炎和自身免疫性胆管炎[17]。SLE患者的急性无结石性胆囊炎可能继发于血管炎或血栓，手术治疗通常有效，激素治疗则常用于胆管无明显扩张者[18]。

4. 肌病：皮肌炎、多肌炎和包涵体肌炎患者常可见血清氨基转移酶升高，通常AST和ALT升高水平相当[19]。在诸多消化系统疾病治疗药物中，抗TNF-α制剂、干扰素以及少见情况下的质子泵抑制剂(PPI)可能会诱发肌病[1]。研究显示肌炎可与IBD、乳糜泻、肝炎病毒感染和PBC合并出现[20]。

5. 干燥综合征：约10%～49%的干燥综合征患者会出现肝功能异常，但异常程度通常较轻[21]；约11%～21%的患者肝脏体积增大[22]。常见的需与之鉴别的肝脏疾病包括非酒精性脂肪性肝病、PBC、自身免疫性肝炎和HCV感染[23]。PBC患者也会出现眼干、口干症状，就鉴别诊断而言，抗SSA抗体和抗SSB抗体常见于干燥综合征患者，但不常见于PBC患者[24]。

6. 结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa, PAN)：PAN患者的肝脏受累临床表现多不明显，病理表现包括坏死性血管炎所致的肝小叶萎缩、肝梗死、结节再生性增生等[25]。较罕见的情况包括肝血管瘤破裂，继而可出现胆道出血、肝包膜下出血或肝内出血[26]。HBV相关PAN(HBV-PAN)多发生于感染早期，与无HBV感染的PAN相比，该类患者并发胃肠道病变、严重血管炎甚至死亡的概率更高[27]。HBV-PAN具有标志性的含HBV表面抗原和表面抗体的循环免疫复合物，这也支持该病可能是由病毒抗原抗体复合物所介导的观点[28]。在多数HBV-PAN病例中，HBV为潜伏感染，血清氨基转移酶仅有轻度升高。HCV感染也有可能出现于PAN患者，但不像HBV-PAN一样于病毒暴露后短期内发病，而是常在暴露数年后伴随较严重的血管炎发生[29]。

7. 白塞病(Bchcet disease)：白塞病是一种多血管受累的血管炎性疾病，肝脏受累表现较为多样化。最直接的病理表现是患者存在肝静脉或门静脉血栓栓塞，抗凝治疗效果欠佳[30]。病例报道中，Budd-Chiari综合征、多发性无菌性肝脓肿、硬化性胆管炎也可继发于白塞病[30-32]。

二、肿瘤和血液系统疾病

1. 副肿瘤综合征：副肿瘤综合征的肝脏相关表现通常为肝内胆汁淤积和血清ALP升高，较少见高胆红素血症和黄疸。临床上，副肿瘤性肝病常与肾细胞癌(Stauffer综合征)、淋巴瘤、嗜铬细胞瘤、前列腺癌、甲状腺髓样癌、卵巢癌或神经内分泌肿瘤有关。

2. 血液系统恶性肿瘤：血液系统恶性肿瘤患者常有肝功能异常，临床表现因肿瘤类型而异。除肿瘤本身外，肿瘤治疗药物毒性、机会性感染、淀粉样变性或淋巴回流受阻也会造成肝功能异常，需注意鉴别[33]。

淋巴增生性疾病常累及肝脏，肝淋巴瘤绝大多数情况下为全身性淋巴瘤累及而非原发灶[33]。近90%的肝淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤，主要为弥漫大B细胞淋巴瘤[34]。在影像学检查中，肝脏非霍奇金淋巴瘤通常表现正常或为弥漫浸润性多发病变，也有部分局灶性病变表现为超声低回声、CT低密度病变。组织学表现以门静脉淋巴细胞浸润为主，其他尚包括含铁血黄素沉积、脂肪变性、肉芽肿等[34]。淋巴瘤常浸润整个肝脏，肝脏整体浸润和淋巴结肿大可能造成肝内外胆管阻塞，继而引起胆汁淤积[35-36]，但胆汁淤积程度与表观肿瘤负荷不完全成正比。富含T细胞的其他B细胞淋巴瘤则主要散在浸润门静脉，有可能被误诊为反应性炎症或T细胞淋巴瘤。T细胞淋巴瘤没有典型的浸润特征，仅根据活检组织T细胞数量增加不能与药物性或病毒性肝炎区分，需进一步完善相关免疫组化检查。

3. 系统性肥大细胞增多症：系统性肥大细胞增多症患者肝功能异常和肝大常见，多表现为血清ALP升高、肥大细胞浸润、骨髓外造血、门静脉高压、肝纤维化甚至发展至肝硬化等[37]，瞬时弹性成像可用于评估肝硬化程度。

4. 骨髓增殖性疾病：骨髓外造血是溶血性贫血和(或)骨髓衰竭引起的机体反应性改变，最常见的骨髓外造血器官为肝、脾[38]，因此骨髓外造血患者常伴有弥漫性肝大，肝功能指标可能存在异常，但临床表现多不明显。影像学检查中，造血部位通常显示为弥漫性浸润或边界清楚的多发结节性肿块，为超声低回声或CT低密度病灶。组织学表现上，成团或髓样类红细胞和巨核细胞常分布于肝窦、窦周隙和门静脉区域，肝窦变窄可能引起肝脏血流阻力增加，导致局部血流高凝状态，进而形成门静脉血栓，加之脾大引起的门静脉血流增加，最终导致门静脉高压[38]。脾切除术可能会改善骨髓外造血引起的高动力循环状态，但因存在肝内门静脉阻塞，可能无法有效降低增高的门静脉压力，其并发症尚包括血小板增多所致的血栓栓塞事件，以及骨髓外造血部位转移至肝脏所致的肝脏体积增大。

18%～20%的朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者会出现肝脏异常表现，包括胆管增生、组织纤维化、胆汁淤积、硬化性胆管炎、肝硬化等[39]。继发性巨噬细胞活化综合征的临床表现包括肝大和黄疸，也可伴有肝酶升高[36]。

5. 多发性骨髓瘤和巨球蛋白血症：浆细胞病患者常见肝大，疾病晚期肝脏受累更明显。58%的骨髓瘤患者出现肝脾大，主要表现为弥漫性受累[40]。随着病情的进展，腹水、门静脉高压表现等相继出现，患者通常预后不佳。Waldenström巨球蛋白血症患者常有肝脾大、淋巴结肿大和继发性门静脉高压[41]。

6. 红细胞发育不良：镰状红细胞病患者多有肝脏异常表现，如肝区疼痛、血清氨基转移酶升高、高胆红素血症、急性肝大、胆汁淤积、黄疸、肝脓肿、肝衰竭等。由于发育不良的镰状红细胞停滞于肝窦中，肝血流量减少，10%的患者出现急性肝区疼痛和肝酶升高[42]。16%～29%的镰状红细胞性贫血患者发生肝静脉急性阻塞，可伴有胆汁淤积性肝病或肝硬化[42]。急性胆汁淤积是镰状细胞肝病患者罕见但致命的并发症，可引起高胆红素血症、凝血功能障碍和肝、肾衰竭[43]。

治疗方面通常采用输血等支持治疗，早期支持治疗对于预防肝衰竭极为重要。需注意的是，输血过程中血液快速积累可能导致急性肝脏体积增大。多次输血后，影像学上可表现为含铁血黄素沉积的肝脏CT密度增高和MRI信号减弱[44]。疾病进展至终末期时，肝移植是进行性凝血功能障碍和肝性脑病患者的治疗选择之一。

三、内分泌系统疾病

1. 糖尿病：糖尿病患者可出现肝功能异常、肝硬化乃至肝细胞癌。在2型糖尿病患者中，血清ALT异常十分常见[45]，如ALT小于3倍正常上限且无明显的其他病因，可予试验性抗糖尿病或调脂治疗。糖尿病患者的胰岛素抵抗也可表现为脂肪肝和肝纤维化[46]。此外，有研究表明糖尿病是急性肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌的危险因素[47]。在少数情况下，未妥善管理的糖尿病患者可能因糖原贮积性肝病而产生肝大、血清氨基转移酶显著升高等急性肝损伤表现，此种情况需通过肝活检与肝脂肪变性鉴别。

肝病与糖尿病之间存在相互促进关系。2型糖尿病患者感染HCV的风险是对照者的3.5倍[48]，HCV感染者罹患2型糖尿病的风险约为对照者的1.5倍[49]。HCV感染也是引起肝移植术后新发糖尿病的一个重要因素[50]，治疗丙型肝炎能在一定程度上提高胰岛素敏感性并降低糖尿病发生风险。有30%～60%的肝硬化患者存在以胰岛素抵抗和高胰岛素血症为特征的肝源性糖尿病[51]。因此，部分抗糖尿病药物也可影响肝病进程。α-糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类药物可能对非酒精性脂肪性肝病有效；阿卡波糖可降低肝性脑病患者的血氨水平[52]；二甲双胍可降低肝源性糖尿病的胰岛素抵抗，多用于非酒精性肝硬化患者[53]。

2. 甲状腺功能异常：甲状腺功能异常患者肝脏受累较罕见，偶伴有自身免疫性肝病、胆汁淤积性肝炎、急性肝衰竭、肝脏局部坏死等。上述异常多由肝脏耗氧量增加和血流量紊乱所致，或为甲状腺毒性药物的不良反应。不可忽视的是，甲状腺功能异常本身也会造成血清ALT或ALP轻度异常[54]。

3. 脂代谢异常：肝脏受累在脂代谢异常患者中并不明显，胆结石相对而言较多见。肝损害的主要表现是肝细胞因储存过多脂质而肿大，肝硬化、门静脉高压和肝衰竭并不常见。高脂血症、酸性鞘磷脂酶缺乏症(Niemann-Pick病B型)和丹吉尔病(Tangier disease)均可引起肝细胞内脂质沉积[55]。脂质最初系储存于肝脏巨噬细胞中，随疾病进展累及网状内皮细胞和肝细胞。肿大的肝细胞在器官形态上表现为肝大，肝内潜在的阻塞则可能引起门静脉血流量增加，逐步形成门静脉高压。另一方面，严重的肝脏疾病也可导致血脂降低，这可能与肝脏在脂质运输和代谢方面的作用有关。

四、神经系统疾病

1. 中枢神经系统疾病：脊髓损伤患者在起病的前6个月内，胆汁淤积比胆石症更为常见；起病6个月后，胆石症和需行胆囊切除术者比例增高(17%～31%)，其发病机制目前尚不清楚。这些患者可能会以急性胆囊炎起病而得以诊断[56]。

2. 神经肌肉接头疾病：进行性假肥大性肌营养不良(又称迪谢内肌营养不良，Duchenne muscular dystrophy, DMD)是一个以进行性加重的肌无力为主要表现的遗传性疾病，患者血清氨基转移酶可升高，易与肝脏疾病混淆[57]。在DMD患者中，尽管肌肉中的AST含量远高于ALT，但由于AST清除增加，导致血清AST与ALT水平相当(通常均低于600 U/L)；如血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平为AST和ALT水平的20倍以上，更倾向于提示肌病而非肝病；此外，DMD患者的GGT水平一般在正常范围内，这些均为鉴别诊断的线索[58]。

五、脓毒症

脓毒症患者常伴有肝脏受累，这也是ICU患者出现黄疸最常见的原因。此类患者的肝脏受累可分为两个阶段：在第一阶段感染性休克时，肝脏灌注量不足导致合成功能下降，血清氨基转移酶升高；在第二阶段，肝脏对脓毒症的对抗也在一定程度上参与了肝功能损害[59]。肝脏Kupffer细胞对细菌内毒素有解毒作用，能将细菌从循环系统中清除。Kupffer细胞活化导致中性粒细胞聚集，进而损伤肝细胞。肝脏内皮细胞在内毒素介导的肝微血管损伤过程中发挥促炎作用，进一步造成内皮细胞损伤、肝窦内血流量减少、纤维蛋白微血栓形成等肝细胞坏死结果[60]。与肝功能正常者相比，肝硬化患者发生脓毒症时死亡率更高，这也从侧面证明了肝脏在抵抗系统性感染中的重要作用[61]。脓毒症相关肝脏受累常见于革兰阴性细菌感染和重症感染患者，且受多个因素影响，如溶血、弥散性血管内凝血、心力衰竭、缺血性肝炎、全肠外营养、药物毒性、肾功能不全、胆道梗阻等[62]。肝脏受累多于菌血症后数日内发生，50%的患者可能有轻微的肝脏体积增大，但无明显的腹痛等症状，可在感染控制后逐渐消退。血清胆红素常升高至85.5～171 μmol/L甚至更高；半数患者存在血清ALP升高，但通常低于正常上限的2～3倍；血清氨基转移酶可正常，但也可能轻度升高；血清乳酸脱氢酶(LDH)多为正常，但在缺血性肝炎患者中可明显升高[59,63]。

创伤和脓毒症引起的胆管损伤可逐渐进展至硬化性胆管炎，通常是小胆管受累，脓毒症消退后如血清胆红素和ALP仍持续升高，应考虑此种可能性[64]。脓毒症的肝组织学通常表现为门静脉炎症、小叶炎症、小叶坏死、肝细胞凋亡、胆管炎症、脂肪变性和不损害胆管上皮的胆汁淤积[64]。小胆管胆汁淤积是败血症特有的肝脏病变，可能与死亡率增加有关[65]。脓毒症患者的预后与肝脏受累或高胆红素血症无关。

六、心血管系统疾病

在心血管系统疾病患者中，肝脏受累可表现为淤血性肝病、缺血性肝病、肝硬化等[66]。同时，肝脏疾病也可能继发性损害心肺功能，如肝肺综合征、肝硬化继发心包积液、心肌病甚至心力衰竭等[67]。肝脏与心脏之间相互作用的机制可能与一些炎性反应活性物质有关，这些物质可能介导了心肌缺血过程中的炎性反应和肝纤维化[68]。

七、淀粉样变性

除了以肝脏为主要受累器官的家族性淀粉样变性外，大部分肝淀粉样变性无明显临床意义，主要表现为消瘦、乏力、腹部不适、食欲下降[69]。原发性淀粉样变性累及肝脏者通常表现为肝脏体积增大、血清ALP升高，但淀粉样物质沉积的程度可能并不与肝脏生化指标异常相平行。淀粉样变性也可能是导致肝脏硬度增加的原因之一：淀粉样蛋白沉积于窦周隙，继而淀粉样纤维的压缩导致肝细胞萎缩，如最终淀粉样物质沉积阻塞窦腔，则可能出现门静脉高压。肝活检、皮下脂肪抽吸术、骨髓活检均可为肝淀粉样变性提供诊断依据，但也会增加肝淀粉样蛋白浸润的出血风险。出血风险增加可能与肝功能障碍、维生素K摄入减少、凝血因子Ⅹ减少有关[70]。肝淀粉样变性患者的中位生存期不足1年，尤其是伴有心力衰竭或高胆红素血症者。多数死亡事件与心脏疾病、肾脏并发症或基础恶性肿瘤性疾病有关，与肝脏受累程度几乎没有明显关联。

八、肉芽肿性疾病

1. 肉芽肿性肝病：肉芽肿系由免疫细胞包围机体识别的外来侵入物而形成，可能作为一种原发性病理过程或作为系统性疾病表现的一部分出现于肝脏。2%～15%的肝活检标本中可发现肉芽肿，部位大多临近门静脉系统[71]。在发展中国家，肉芽肿性肝病最常见的病因是以结核为主的传染病；发达国家最常见的病因则是PBC[72]。肉芽肿性肝病患者多无明显症状和体征，但亦可能出现肝大、右上腹疼痛、发热、体质量下降等表现。肉芽肿的组织病理学涉及异物性肉芽肿、脂肪性肉芽肿、免疫介导的肉芽肿、上皮样肉芽肿等[73]。肉芽肿性肝病的并发症通常是由压迫所致，如门静脉高压、肝内胆汁淤积、胆道狭窄、肝静脉血栓、肝硬化等[74]。检查手段包括X线检查、血培养、细菌学、血清学检查以及特殊病原体检查等。

2. 结节病：结节病患者的肝脏受累以腹痛为主要表现并伴有黄疸，可能是由肝内胆汁淤积、溶血、肝细胞功能障碍或淋巴结堵塞肝外胆管所致。约21%的患者肝大，半数以上患者肝功能异常，主要表现为血清ALP升高以及氨基转移酶轻微升高[75]。肝活检发现上皮样肉芽肿是结节病的诊断依据之一，病理特点主要是门静脉区上皮细胞伴有多核巨细胞聚集，融合的肉芽肿可引起透明化瘢痕形成，也可发生中央坏死，或出现胆汁淤积性、坏死炎症性和血管性的组织学特征。影像学检查时，较小的结节肉芽肿难以被发现，较大的聚集体或纤维化/炎症包绕的肉芽肿可显示为密集的小结节[76]。在CT表现方面，对比剂注射后结节衰减而不增强。肝脏结节病具有较高的自发缓解率，但目前并无确切证据[77]。

九、结语

肝脏在维持稳态和机体健康中发挥重要作用，包括合成多种必须蛋白质、生成胆汁及其载体、调节营养成分、代谢和结合亲脂化合物并通过胆汁或尿液排泌等。在全身系统性疾病中，自身免疫性疾病、血液系统疾病、内分泌系统疾病、神经系统疾病、肿瘤、肾脏、心脏、肺部疾病以及脓毒症、淀粉样变性和肉芽肿性疾病均可直接或间接影响肝胆结构和(或)功能，进而产生相应临床表现。因此，临床医师遇有存在肝胆功能或结构改变的患者时，不仅应考虑肝胆原发疾病，还应考虑全身系统性疾病肝胆受累可能，以提高临床诊治水平。