胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12表达及临床意义

王帅，高丽洁，王淑芳，钱安平，刘聪

胃癌是临床上较为常见的恶性肿瘤，手术治疗为主要方案。据相关资料显示，胃癌为胃黏膜上皮中的恶性肿瘤，疾病早期无明显临床症状，疾病进展后出现上腹不适、疼痛等临床症状，当患者发觉症状较为明显时已属于病变晚期[1]。大量病例资料显示，胃癌近年来发病率存在上升趋势，已成为一个严重影响居民健康和生活质量的公共卫生问题[2]。胃癌根治术是其主要治疗手段，但疗效较差，术后生存率较低，故对胃癌患者预后的评判较为关键[3-4]。有学者提出，血清基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、MMP-10、MMP-12可能与胃癌患者预后存在一定的相关性，其表达水平与胃癌患者的预后有关[5]。现分析胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12表达水平及临床意义，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月—2017年1月辽宁省铁岭市中心医院肿瘤内科诊治的胃癌患者48例作为病例组，男29例，女19例；年龄21～72(55.14±6.63)岁；病灶大小：<5 cm者22例，≥5 cm者26例；肿瘤位置：胃体20例，贲门/幽门28例；肿瘤分化程度：高、中分化17例，低分化31例；淋巴结转移：未见转移19例，有转移29例；TNM分期[6]：Ⅰ+Ⅱ期23例，Ⅲ+Ⅳ期25例。选取同期医院体检健康者42例作为健康对照组，男22例，女20例，年龄20～70(54.06±6.75)岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过，受试者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①经病理学确诊为胃癌；②临床资料真实且完整；③胃癌患者未进行放、化疗。(2)排除标准：①存在精神问题及沟通障碍者；②参加其他研究者；③存在其他肿瘤病史者；④存在血液疾病者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平检测： 受试者均在清晨空腹状态下抽取静脉血5 ml，离心取上清液置于-80℃冰箱中备用。采用美国Ray Biotech公司生产的酶联免疫试剂盒检测血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平。

1.3.2 随访死亡情况：对胃癌患者电话随访3年，随访截止日期为2020年1月，死亡患者以死亡时间为随访截止日期。

2 结 果

2.1 2组血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平比较 病例组血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平均高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 2组受试者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平比较

2.2 不同胃癌临床/病理参数中血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平比较 不同性别、年龄、病灶大小、肿瘤位置的胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；Ⅰ+Ⅱ期、高/中分化、未见淋巴结转移的胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12指标水平均明显低于Ⅲ+Ⅳ期、低分化、有淋巴结转移的胃癌患者，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 不同结局胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平比较 本组48例胃癌患者经3年随访死亡15例，存活33例，死亡患者入院时血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平均明显高于存活患者，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表2 不同胃癌临床/病理参数患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平比较

表3 死亡及存活患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平比较

2.4 胃癌患者预后影响因素分析 经Cox比例风险模型分析结果显示，淋巴结转移、TNM分期Ⅲ+Ⅳ期、血清MMP-2≥4.25 ng/ml、MMP-10≥1.51 ng/ml、MMP-12≥38.36 ng/ml (病例组血清MMP-2、MMP-10、MMP-12表达水平的中位数)为影响胃癌患者预后的危险因素(P均<0.05)，见表4。

表4 Cox比例风险模型分析胃癌患者预后影响因素

3 讨 论

目前，随着人们生活环境及生活习惯的不断变化，存在胃部相关疾病的人群总和正呈逐年上升的趋势，胃癌的发病率亦随之明显上升，研究显示，胃癌占全部恶性肿瘤的前三位，在消化道恶性肿瘤发病率中占居首位，对人们的身体健康存在极大的影响[7-9]。

早期临床对于胃癌的检查及症状未进行重视，患者常在症状较为明显、病情进展严重时就医，耽误了疾病的最佳治疗时间。进展期胃癌患者进行治疗后复发率较高[10]。本研究结果显示，胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平高于健康体检者，说明胃癌患者存在血清MMP-2、MMP-10、MMP-12高表达，高表达可能会引起细胞外基质的降解，进一步造成肿瘤细胞的浸润，这也是胃癌恶化的基础。血清基质金属蛋白酶(MMPs)是一个大家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名，其家族成员具有相似的结构，主要组成成分为Ⅳ型胶原酶，主要功能为破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用[11-12]。Ⅳ型胶原酶中非糖化的MMP-2定位于细胞穿透基质的突出部位，估计其在酶解细胞间基质成分及基底膜的主要成分Ⅳ型胶原中有“钻头”的作用[13]。MMP-10能作用于PG、LN、FN、Ⅲ型和Ⅳ型胶原、明胶[14]。MMP-12又被称之为人巨噬细胞弹性蛋白酶，可降解细胞外基质中的大多数成分，激活其余MMPs，达到放大加速蛋白降解的作用[15]。

本研究结果还显示，Ⅰ+Ⅱ期、高/中分化、未见淋巴结转移、随访3年后存活的患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12指标水平较低，淋巴结转移、TNM分期Ⅲ+Ⅳ期、血清MMP-2≥4.25 ng/ml、MMP-10≥1.51 ng/ml、MMP-12≥38.36 ng/ml为影响胃癌患者预后的危险因素。目前临床上由于对胃癌患者缺乏准确的生物学行为及病期评估指标，进而未能制定完全个性化的治疗方案。血清MMP-2、MMP-10水平与胃癌患者预后存在一定的相关性，其表达水平与胃癌患者良好的预后存在关系，上述结果与尹纪来等[16]研究结果相似。MMPs与肿瘤生长、侵袭和转移相关，其作用机制可能涉及以下几点[17]：(1)降解细胞外基质，基底膜是肿瘤侵袭和转移的天然屏障。MMP-10又称明胶酶 B，是被糖化了的明胶酶，具有降解多种胶原的能力， 主要降解构成基底膜主要成分的Ⅳ型胶原。(2)促进血管内皮细胞生成，MMPs降解细胞外基质时，可释放血管生成相关因子，从而促进肿瘤血管生成。(3)调节细胞与细胞或细胞与细胞外基质之间的黏附，MMPs可通过与细胞外基质中的底物结合，改变细胞与细胞或细胞与细胞外基质之间的黏附作用，继而促进肿瘤细胞生长并抑制其凋亡。因此，在术前对患者进行MMPs水平的检测，有利于了解患者病情，提高手术成功率，降低术后复发率。

据相关资料报道，绝大多数早期胃癌患者行根治术后其痊愈率较高，进展期胃癌患者根治术后复发率较高，故对胃癌的预后判断为目前临床上较为关注的问题[18]。本研究发现，胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12低表达与较好的预后存在相关性，可能成为临床上判断胃癌预后潜在的生物标志物。血清MMP-2、MMP-10、MMP-12指标在胃癌中存在高表达，其血清水平与胃癌的淋巴结转移、复发及存活率息息相关，临床上可通过检测胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平，为患者后续治疗提供有效的指导，并对患者预后判断提供参考数据，以提高患者存活率。

综上所述，胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12表达水平明显增高，且水平越高预后越差，检测血清MMP-2、MMP-10、MMP-12对胃癌的诊断、预后判断具有一定的意义。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

王帅：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；高丽洁：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；王淑芳：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；钱安平：进行统计学分析；刘聪：课题设计，论文撰写