Lp-PLA2联合LDL-C预测急性缺血性脑卒中发生及复发的预警意义

贾正常，赵 静，乔 晓，赵丽春，郭 亭，郭雄伟，路义鹏，耿金凤，赵俊俊，韩 宇，李丽珍

缺血性脑卒中具有高致残率、高发病率、高死亡率的特点，严重影响人类的健康，给家庭及社会带来了经济负担。动脉粥样硬化为缺血性脑卒中的重要病理基础，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为脑血管的危险因素，目前，脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)对缺血性脑卒中的影响研究不多，Lp-PLA2可促进炎性发生，参与动脉粥样硬化斑块形成、发展及破裂的过程，继而增加缺血性脑卒中发生、复发的风险。本研究探讨Lp-PLA2、LDL-C与急性缺血性脑卒中的发生、进展、复发的相关性，以进一步为脑卒中的一级、二级预防提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2019年1月—2020年1月在我科住院的63例急性脑血管病人作为观察组，将观察组再进行亚组分组，分为非进展组和进展组[1]、首发组和复发组。观察组纳入标准：年龄>55岁；脑卒中诊断标准参照2010年《中国急性缺血性脑血管病诊疗指南》，并有CT和核磁资料支持诊断。

脑梗死复发组纳入诊断标准：急性脑梗死病人基本痊愈或有好转后，原有症状和体征加重或出现新的神经功能缺损症状和体征，经脑CT扫描或头颅磁共振成像检查提示有新病灶形成或原有病灶扩大。脑梗死进展组纳入标准：急性脑梗死病人起病后 6 h至7 d内，经临床干预后病情仍在进行性加重，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分较入院时增加≥2分。另入选同期于我院门诊就诊的有卒中易患因素的非脑卒中病人252例为对照组。观察组和对照组一般人口学资料和脑血管病相关危险因素比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 设计表格 对两组进行一般人口学和相关危险因素调查，对所有病例进行血脂4项、脂蛋白(a)[Lp(a)]和Lp-PLA2检测分析；再分析急性脑卒中病人首发组和复发组、进展组与非进展组各指标结果。构建脑卒中预测模型，单一因素和联合模型，以受试者工作特征曲线(ROC)分析，并计算曲线下面积(AUC)，分析各种模型的脑卒中预测价值。

1.2.2 LP(a)、Lp-PLA2和血脂检测方法 各组病人均于清晨空腹抽取非抗凝血3 mL，于干燥试管保存待测，在采血后2 h内对血液标本进行3 500 r/min速度离心10 min，吸取血清或者血浆，应用试剂盒检测血脂指标，包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

2 结 果

2.1 观察组和对照组Lp-PLA2及血脂水平结果比较(见表1)

表1 观察组和对照组Lp-PLA2及血脂水平比较 (±s)

2.2 复发组和首发组Lp-PLA2及血脂水平比较(见表2)

表2 复发组和首发组Lp-PLA2及血脂水平比较 (±s)

2.2.1 复发组和首发组Lp-PLA2方差齐性检验 Lp-PLA2方差检验提示F=1.088， Levene 检验概率P=0.301，故结果为两个样本方差差异无统计学意义，选用第一行的结果：t=2.954，自由度df=60，双侧检验概率P=0.004，表明首发组和复发组在Lp-PLA2上差异有统计学意义，即复发组Lp-PLA2高于首发组Lp-PLA2，Lp-PLA2越高缺血性脑卒中复发可能性越高。详见表3。

表3 缺血性脑卒中复发组和首发组Lp-PLA2方差检验结果

2.2.2 首发组和复发组LDL-C方差检验 LDL-C方差检验结果提示F=4.985， Levene 检验概率P=0.029，故结果为两个样本方差差异有统计学意义，选用第二行结果：t=3.183，自由度df=28.422，双侧检验的概率P=0.004，表明首发组和复发组在LDL-C上差异有统计学意义，即复发组LDL-C高于首发组的LDL-C，LDL-C越高缺血性脑卒中复发可能性越高。详见表4。

表4 缺血性脑卒中复发组和首发组LDL-C方差检验结果

2.3 进展组和非进展组Lp-PLA2及血脂水平比较(见表5)

表5 进展组和非进展组Lp-PLA2及血脂水平比较 (±s)

2.4 不同脑卒中预测以及复发模型的构建和预测能力比较 在进行缺血性脑卒中和未发病人群、复发和首发脑卒中病人对比发现，LDL-C、Lp-PLA2与急性缺血性脑卒中呈正相关，其值越高，脑梗死风险越大，两项指标数值和进展无明显相关性，因此，拟构建3种模型预测脑卒中，包括上述两种单一因素和联合预测。

2.4.1 预测发生急性缺血性脑卒中模型 预测模型：log P/(1+P)=0.364X1+0.002X2-2.992；OR值均大于1，为危险因素，即LDL-C及Lp-PLA2为缺血性脑卒中的危险因素，其值越高，罹患缺血性脑卒中风险越高。详见表6。

2.4.2 预测复发急性缺血性脑卒中模型 预测模型：log(P/(1+P))=2.282X1+0.001X2-11.699；OR值均大于1，为危险因素，即LDL-C及Lp-PLA2为复发性缺血性脑卒中的危险因素，其值越高，缺血性脑卒中复发风险越高。详见表7。

表7 预测复发模型

OR值越高，危险风险越高，通过对预测发生模型、预测复发模型中OR值纵向对比，得出LDL-C比Lp-PLA2对缺血性脑卒中发生及复发的影响越大，LDL-C越高，病人发生缺血性脑卒中及复发的可能性越高。

2.5 依据结果构建模型 依据结果分别构建3种模型，第一种：LDL-C+Lp-PLA2模型；第二种：LDL-C模型；第三种：Lp-PLA2模型。详见图1、图2。根据3种模型采用Logistic回归预测模型，通过SPSS软件得出ROC曲线下面积，LDL-C+Lp-PLA2模型ROC曲线下面积越大，敏感度越高，其发生和复发的预测意义越大。详见表8、表9。

图1 脑卒中发生各预测模型ROC曲线

图2 脑卒中复发各预测模型ROC曲线

表8 各预测模型对脑卒中发生的预测情况

3 讨 论

缺血性脑卒中发生率较高，虽然经过规范化治疗，但仍有很高的致残率及死亡率，因此，对于临床医师来说，如何能从各项化验指标及检查中预测缺血性脑卒中发生，以期指导临床合理安排治疗方案，进一步降低缺血性脑卒中发生率以及减少医疗资源的开支。炎症是缺血性脑卒中病程发生发展的核心因素，Lp-PLA2参与其中[2]，具有很强的促进炎症和动脉硬化作用[3-4]，Lp-PLA2水平能较为准确地反映脑卒中病人病情的严重程度，临床上已将该项指标作为评估冠心病病人冠状动脉狭窄程度的危险性预测指标之一[5]，同时它作为一种新的炎性标记物，能与LDL-C相结合，参与动脉粥样硬化形成的各个阶段，在坏死中心、巨噬细胞、凋亡巨噬细胞以及易损和破损斑块中有高度表达[6]。因此，它不仅是冠状动脉疾病的危险指标，还是新的急性缺血性脑卒中危险标志物，在动脉粥样硬化形成、粥样斑块内中膜厚度和斑块不稳定中发挥着重要作用。但目前很多研究都限于心血管疾病研究中，Lp-PLA2对于预测和诊断缺血性脑卒中的研究甚少[7]。因此，本研究收集临床数据分析Lp-PLA2、LDL-C是否对缺血性脑卒中的发生、进展及复发有预警意义。

本研究结果发现，发生急性缺血性脑卒病人中血清LDL-C、Lp-PLA2水平明显高于未发生缺血性脑卒中病人，因此，LDL-C及Lp-PLA2为缺血性脑卒中的危险因素，其值越高，罹患缺血性脑卒中风险越高。Lp-PLA2、LDL-C对于急性缺血性脑卒中有明显预警意义。LDL-C和动脉粥样硬化及缺血性脑卒中的密切相关是有循证医学证据的，Lp-PLA2对预测缺血性卒中发病风险、发展和预后有重要的临床价值，可以作为缺血性脑卒中的预测指标和评价病情严重程度以及治疗疗效观察的重要指标，但此研究只限于一项指标的研究[8]。急性脑梗死病人血清Lp-PLA2和LDL-C水平升高，可一定程度反映疾病严重程度，两者可作为血清标志物，在评估急性脑梗死的病情及预后中有积极意义[9]。本研究观察结果与此观点相似，但洪卫军等[9]研究中并未进行预测模型分析和设计，本研究表明Lp-PLA2联合LDL-C对于急性缺血性脑血管病急性发生和复发预测具有较高敏感度和特异度，可以提前为来诊病人进行预警，及时做好脑血管病的早期预防。

Lp(a)主要受LPA基因调控，具有明显的种族差异，是一种低密度脂蛋白类似颗粒，目前已证实高Lp(a)血清水平是心血管疾病的致病因素，其可能通过参与动脉粥样硬化过程，影响纤溶系统功能发挥作用。Lp(a)与缺血性脑卒中存在相关性，尤其在青年脑卒中人群中，但目前结论仍不统一。本研究的最初阶段拟预测Lp(a)和Lp-PLA2两项指标联合检测脑卒中的预警指标，但是通过分析数据得出Lp(a)在两组对比中，无论进展组还是复发组均无明显差异。但是也并不代表此项指标无意义，需要在以后的工作中积累更多的数据进行分析和总结。

本研究结果显示，Lp-PLA2、LDL-C对急性缺血性脑卒中的发生、复发有预警意义，且Lp-PLA2、LDL-C越高，缺血性脑卒中发生及复发的概率越高，其中LDL-C比Lp-PLA2对缺血性脑卒中发生及复发的影响更大。LDL-C与Lp-PLA2联合模型对缺血性脑卒中的预警意义较LDL-C更大。因此，临床上可通过这两项数据联合进一步指导治疗方案。LDL-C、Lp-PLA2与缺血性卒中的进展暂无明显相关性，Lp(a)尚不能证明其对缺血性脑卒中的预警意义，仍需要进一步研究。

本研究也存在一定局限性如样本量偏小，入组病人存在基础疾病较多，导致结论可能存在偏倚，后期将继续积累更多数据资料，提供有价值依据，以期对缺血性脑卒中的发生及复发早期预防诊疗提供依据。