心脑宁胶囊联合依达拉奉对老年急性脑梗死病人脑神经损伤和NF-κB通路的影响

毛佳颖，张 斌，马 莉

急性脑梗死是常见的心脑血管疾病，以中老年病人为主要发病群体，具有高发病率，高致残率和高复发率等特点。急性脑梗死由于病情发展较快，若得不到及时治疗，常常出现并发症，严重危及病人生命。目前治疗方面无特效药，以改善梗死部位血液灌注，缓解损伤神经为主要治疗目的[1]。西医治疗虽然能够取得一定疗效，但长期使用会给病人带来一定的毒副作用，而中医中药治疗急性脑梗死取了较好的疗效，已经受到学者们的广泛关注[2-3]。核因子-κB(NF-κB)是一种多向转录因子，由多个不同亚基构成，在细胞分化和凋亡过程中具有重要的作用。在急性脑梗死病人研究中发现，NF-κB在促进炎症发生发展过程中具有重要作用。本研究观察心脑宁胶囊联合依达拉奉对老年急性脑梗死的临床疗效及NF-κB信号通路的抑制作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月—2018年12月在我院诊治的急性脑梗死病人130例，根据随机数字表法将病人分为观察组和对照组，每组65例。观察组，男41例，女24例，年龄60～80(71.81±7.34)岁；发病时间7～65(34.91±5.16)h；合并疾病：高血压病48例，冠心病21例，糖尿病31例，高脂血症35例。对照组，男39例，女26例；年龄60～80(71.08±8.16)岁；发病时间7 ～65 (35.28±6.94)h；合并疾病：高血压病45例，冠心病22例，糖尿病29例，高脂血症37例。纳入标准：病人均有神经缺损的症状和体征，头颅CT或核磁共振成像(MRI)检查确诊为急性脑梗死；病人或家属均签署知情同意书；经医院伦理委员会审核通过。排除标准：认知功能障碍或者精神性疾病的病人；意识不清者；心、肝、肾等重要脏器功能不全；病人依从性很差；药物过敏者。两组年龄、性别、病程、合并疾病等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组病人入院后给予吸氧、脱水、降低颅压、抗凝、抑制血小板聚集和营养神经等治疗，并根据病人情况予以降压、降糖和降脂等治疗。对照组予以依达拉奉注射液(国药集团国瑞药业有限公司生产，批号：1604575)30 mg加入100 mL生理盐水中，在30 min内输注完毕，每日2次，2周为1个疗程，共观察2个疗程。观察组在对照组基础上予以心脑宁胶囊(贵州安泰药业有限公司生产，批号：1600108-789)1.35 g口服，每日3次，2周为1个疗程，连续观察2个疗程。

1.2.2 疗效评定标准 治疗4周后进行疗效评价。采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分对神经功能缺损进行评价[4]。神经功能缺损≥91%为基本痊愈；神经功能缺损46%～90%为显效；神经功能缺损18%～45%为有效；神经功能缺损<18%为无效；神经功能缺损增加超过18%为恶化。

1.2.3 脑梗死面积及量表评定 脑梗死面积：病人入院后和治疗4周后依据CT扫描结果，根据Pulitono提出的脑梗死体积计算方法，脑梗死体积=长×宽×CT扫描层数×层厚/2。日常生活能力量表(ADL)：评分中共有14个项目，每个项目1～4分，总分14～56分，分数越高，表明神经缺损程度越严重。蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分：根据设计共计有11个项目(延迟回忆、抽象、定向、词语流畅性、句子复述、记忆、注意、命名、立方体视空间技能、钟表视空间技能和交替连线测验)，得分范围为0～30分，分值越高，表明认知能力越好。

1.2.4 血液标本留取与指标测定 治疗前和治疗后4周清晨抽取静脉血3 mL，在常温下静置1 h后，放入离心机中离心，速度4 000 r/min，半径为13.5 cm，离心时间为15 min，将上清液保存在-80 ℃的冰箱中，待各种指标检测。血液黏度采用贝克曼血液分析仪进行检测；神经元特异性烯醇化酶(NSE)、S100β、脑源性神经营养因子(BDNF)、NF-κB、肿瘤坏死因子(TNF)-α和白介素(IL)-1β的检测采用酶联免疫吸附法进行检测，试剂盒采用美国罗氏公司的配套试剂盒。

1.3 观察指标 观察两组治疗后临床疗效及治疗前后脑梗死面积、ADL评分、MoCA评分、血液黏度、脑神经营养因子(包括NSE、S100β和BDNF)、NF-κB、TNF-α和IL-1β水平变化。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率为92.31%，对照组总有效率为76.92%，观察组明显优于对照组(χ2=4.786，P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后脑梗死面积、ADL评分和MoCA评分比较 两组治疗前脑梗死面积、ADL评分和MoCA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后脑梗死面积和ADL评分较治疗前明显降低(P<0.01)，MoCA评分较治疗前明显升高(P<0.01)，观察组较对照组升高或者降低更为明显(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后脑梗死面积、ADL评分和MoCA评分比较 (±s)

2.3 两组治疗前后血液黏度指标比较 两组治疗前全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度和纤维蛋白原水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组均较治疗前明显降低(P<0.01)，观察组较对照组降低更为明显(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后血液黏度指标比较 (±s)

2.4 两组治疗前后脑神经营养因子变化 两组治疗前NSE、S100β和BDNF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组NSE、S100β水平均较治疗前明显降低(P<0.01)，而观察组较对照组比较降低更加明显(P<0.01)。详见表4。

表4 两组治疗前后脑神经营养因子变化比较 (±s)

2.5 两组治疗前后血清NF-κB、TNF-α和IL-1β水平变化 两组治疗前血清NF-κB、TNF-α和IL-1β水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组均较治疗前明显降低(P<0.01)，而观察组较对照组降低更加明显(P<0.01)。详见表5。

表5 两组治疗前后血清NF-κB、TNF-α和IL-1β水平变化比较 (±s)

3 讨 论

急性脑梗死时脑部血液供应中断导致脑组织缺血缺氧状态，供应脑部血液动脉易出现血栓形成，导致血管管腔狭窄，脑组织缺血部位神经组织结构虽完整，但功能出现丧失状态，一旦再出现缺血再灌注损伤，可加重病情，导致神经元死亡。对于此类疾病的治疗主要以维持生命体征，预防并发症和控制危险因素等治疗为主，主要包括抗凝、抑制血小板聚集和保护神经功能等治疗[3]。依达拉奉是一种强效的自由基清除剂，也是神经功能的新型保护剂，用药后能够有效预防脑细胞的突变和死亡，抑制黄嘌呤氧化酶的活性，有助于清除机体自由基，对保护神经功能具有重要作用[5]。同时依达拉奉具有明显抑制血管内皮细胞的损伤，清除自由基和保护血脑屏障，对脑梗死和脑水肿等功能具有明显的改善作用[6]。本研究发现，心脑宁胶囊联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效与对照组比较有明显提高，对脑梗死面积、ADL评分具有明显降低，对MoCA评分具有明显提高，说明心脑宁胶囊联合依达拉奉能够促进急性脑梗死面积愈合，减少神经功能损伤和提高病人认知能力。本研究还发现，心脑宁胶囊联合依达拉奉治疗急性脑梗死，与对照组比较能够缓解机体血液黏度，心脑宁胶囊能够促进急性脑梗死恢复，其机制可能与心脑宁胶囊组成成分有关[7-9]，组方中有丹参、银杏叶、薤白、小叶黄杨、大果木姜子等，其中丹参具有抑制血栓形成，促进组织修复，改善心肌功能，保护肝脏作用，具有明显抗氧化，改善血管内皮细胞的功能；银杏叶由黄酮类和二萜内脂类组成，具有抗血小板聚集、扩张血管、解除血管痉挛等作用，对大脑具有保护作用；薤白主要含有甾体皂苷、氮化合物和多糖等，主要药理作用为降脂、抗炎抗菌、促进血液循环、抗栓和增强免疫力等；小叶黄杨主要成分谷甾醇和豆甾醇等，具有降脂作用；大果木姜子具有改善内脏平滑肌、血液流变学，增加局部组织氧供，清除自由基等功能。心脑宁胶囊能够促进脑梗死病情恢复，改善血液黏度，调节血脂代谢，缓解神经功能的损伤，促进认知能力的恢复。

本研究显示，心脑宁胶囊联合依达拉奉治疗急性脑梗死，能够降低机体NSE、S100β水平。S100β是一种具有广泛生物活性的蛋白质，在细胞增殖、分化和凋亡的过程中具有重要作用，急性脑梗死发生时，神经细胞中的S100β蛋白渗入到血液中，并与脑损伤程度和与否具有密切的联系[10]。BDNF是一种神经营养因子，与酪氨酸激酶受体结合后起到保护神经元的作用，在急性脑梗死时有大量的BDNF分泌，对神经元的存活、分化和修复具有重要作用[11]。急性脑梗死时神经细胞内NSE释放进入脑脊液，并与脑组织损伤严重程度呈正相关，是脑损伤严重程度的标记物[12]。心脑宁胶囊对脑梗死病人具有促进愈合作用，同时可降低机体NSE、S100β水平。

本研究显示，心脑宁胶囊联合依达拉奉治疗急性脑梗死能够降低机体NF-κB、TNF-α和IL-1β水平。现已知急性脑梗死时脑组织缺血缺氧，产生大量细胞因子，氧自由基和钙超载激活NF-κB，NF-κB可以通过多种细胞因子激活，引起神经细胞损伤。炎症反应是脑梗死后的重要病理生理改变，激活机体产生大量的炎性因子，最终导致炎症瀑布反应，致脑神经细胞损伤[13]。在此过程中NF-κB作为转录因子蛋白家族，参与炎症各个阶段的调控，包括TNF-α和IL-1等细胞因子等。IL-1β是炎症中的重要细胞因子，介导了炎症的重要过程，在急性脑梗死病人中血浆IL-1β水平明显升高，并且与急性脑梗死严重程度呈正相关，IL-1β在急性脑梗死发病过程具有重要作用[14]。TNF-α是反应机体炎症状态的重要指标，是动脉粥样硬化的重要危险因素，TNF-α和IL-1β与NF-κB结合后，诱导NF-κB活化和基因转录，进而上调TNF-α和IL-1β等细胞因子的表达，形成炎症的放大效应，导致急性脑梗死病情的恶化[15-17]。本研究发现心脑宁胶囊联合依达拉奉治疗急性脑梗死后，能够降低机体NF-κB、TNF-α和IL-1β水平，心脑宁胶囊治疗后可提高急性脑梗死的临床疗效，可能与抑制NF-κB细胞信号通路有一定的联系。

心脑宁胶囊联合依达拉奉治疗对老年急性脑梗死疗效显著，可降低血液黏度，缓解神经功能损伤，其机制可能与抑制NF-κB信号通路等有关。