冠状动脉给予尼可地尔及替罗非班对急性STEMI病人PPCI后心肌灌注的改善作用

杨冠蕊，张竹林，张丽贞

急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)是危害极其严重的心血管急症，直接冠状动脉介入(PPCI)是实现急性STEMI病人早期再灌注治疗、提高生存率最直接有效的手段[1]。研究显示，10%～40%的STEMI病人在PPCI后会出现冠状动脉无复流现象[2]，严重影响病人的预后。无复流指在没有任何冠状动脉痉挛或夹层的情况下再通心外膜冠状动脉血流减少、心肌组织未能获得正常灌流的现象，是冠状动脉介入治疗的严重并发症。冠状动脉无复流的预防重于治疗[3]，预防冠状动脉无复流的药物主要有血管扩张剂及抗血小板聚集药物[4]，然而目前仍无疗效确切的方案。本研究针对目前预防无复流的两大类药物提出一种联合用药的方法，STEMI病人PPCI术前冠状动脉内予以替罗非班及尼可地尔，评估联合用药对PPCI术后心肌灌注的改善情况及主要不良心脑血管事件(MACCE)发生情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年10月—2018年9月在山西省心血管病医院接受PPCI术的急性STEMI病人300例，签署知情同意书。入选标准：入院诊断为急性STEMI，包括发病 12 h 内(或发病 12～24 h 仍伴有胸痛或持续性ST段抬高或新发左束支阻滞)的病人。排除标准：①近2周进行过溶栓治疗，或长期应用抗凝药物者；②1个月内有活动性出血，或有严重外伤或行外科大手术者；③血小板计数<100×109/L，存在出血倾向，或有凝血功能障碍者；④严重肝、肾功能障碍者(丙氨酸氨基转移酶>正常上限3倍，肌酐>225 μmol/L)；⑤有严重疾病预计寿命不足1年者；⑥对替罗非班、尼可地尔、造影剂过敏的病人。

1.2 分组情况 采用随机数字表法将入组病人随机分为试验组(148例)和对照组(152例)。试验组病人在导丝通过闭塞血管后通过指引导管于冠状动脉内予以尼可地尔(每支12 mg，北京四环科宝制药有限公司)4 mg、替罗非班10 μg/kg(每支12.5 mg，山东新时代药业有限公司)。对照组以同样的方法注射相等液量的生理盐水。

1.3 研究方法 收集病人一般情况，包括性别、年龄、身高、体重、吸烟史，既往高血压病、糖尿病、高脂血症病史，记录症状发作至血管开通时间。所有病人行PPCI，根据罪犯血管血栓负荷、临床情况，由术者决定是否行血栓抽吸术及支架植入术。所有病人入院行心电图检查，检测血糖、血脂、肾功能、心肌酶、氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平，评估心功能Killip分级，术后复查心电图，检测心肌酶峰值、NT-proBNP水平，行超声心动图检查。记录病人PCI术后冠状动脉校正后的TIMI帧数(CTFC)、TIMI心肌灌注帧数(TMPFC)及心电图回落。CTFC为造影剂达到冠状动脉远端标志终点所需记录胶片的数目，较长的左冠状动脉TIMI帧数除以1.7。TMPFC为TIMI心肌灌注帧数，第一帧(F1)定义为靶血管远段供血区心肌开始显影时的帧数，最后一帧(F2)定义为对比剂或心肌显影消失时的帧数。计算方法：TMPFC=F2-F1(15 帧/s)或TMPFC=(F2-F1)×2(30帧/s)，TMPFC测量时左前降支和左回旋支采用足侧左前斜位，右冠状动脉采用头侧左前斜位。所有病人随访3个月，观察MACCE发生情况：心源性死亡、再次靶血管血运重建[包括经皮冠状动脉介入(PCI)和冠状动脉旁路移植术(CABG)]、非计划心力衰竭住院、出血、再次梗死。心电图回落指PCI术后15 min内的心电图较入院第一份心电图抬高的ST段回落≥50%。PCI后即刻检测CK-MB，之后每3 h采集直到CK-MB出现峰值并开始下降。出血按照美国出血学术研究联合会(BARC)发布的心血管临床试验标准化出血定义判定[5]。

2 结 果

2.1 两组基线资料及再灌注时间比较 两组年龄、性别、吸烟、再灌注时间及合并高血压病、糖尿病、高脂血症、既往冠心病病史比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组基线资料及再灌注时间比较

2.2 两组合并用药情况 两组术前均予以阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg顿服，术后阿司匹林100 mg，每日1次口服；氯吡格雷75 mg，每日1次口服，或者替格瑞洛90 mg，每日2次口服。所有病人予以阿托伐他汀钙片20 mg，每晚1片口服，或瑞舒伐他汀10 mg，每晚1片口服。病人PCI术后根据情况使用低分子肝素抗凝，根据指南使用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、螺内酯，结合病人个体情况制定应用剂量等。

2.3 两组血生化、心功能、心脏彩超结果比较 两组肌酐、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)比较差异无统计学意义(P>0.05)；术前两组NT-proBNP比较差异无统计学意义，术后试验组明显低于对照组(P<0.05)，CK-MB峰值试验组术后明显低于对照组(P<0.05)。两组术后心脏彩超左室舒张末期内径、左室射血分数、Killip分级比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组血生化、心功能、心脏彩超指标比较 (±s)

2.4 两组冠状动脉介入情况 两组罪犯血管、冠状动脉多支病变、侧支循环形成、支架植入及血栓抽吸情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。但CTFC、TMPFC试验组明显低于对照组(P<0.05)，心电图回落试验组明显多于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组冠状动脉介入术后心电图回落等指标比较

①应用Fisher确切概率法。

2.5 两组MACCE发生情况 随访3个月，两组发生心源性死亡、再次血运重建、心力衰竭住院、出血、再次梗死事件比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组因心力衰竭住院率略低，但无统计学意义(P=0.423)。试验组有3例出血，对照组有4例出血，均为BARC 1～2级出血，两组比较差异无统计学意义。详见表4。

表4 两组MACCE发生情况比较 单位：例(%)

3 讨 论

STEMI病人出现无复流会导致心肌梗死愈合不良，左心室衰竭增加，心脏重塑不良，增加死亡率[5]，被认为是STEMI治疗的一个新挑战[6]。冠状动脉无复流发生机制包括缺血损伤、再灌注损伤、远端微血管栓塞及微循环易感性，其中缺血再灌注损伤是无复流的病理生理学核心[7]。中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)指出：推荐冠状动脉内注射替罗非班、钙通道阻滞剂、硝酸酯类、硝普钠、腺苷等药物，可能有助于预防或减轻无复流，稳定血流动力学[8]。但目前临床上仍无一个简明易行、可靠的预防无复流的办法。预防冠状动脉无复流的措施有机械性治疗和药物治疗[9-12]。机械性治疗包括血栓抽吸、远端过滤装置、缺血预适应和缺血后处理、诱导性低温等[13-15]。多项研究显示，冠状动脉内使用溶栓药物、血小板糖蛋白受体拮抗剂、腺苷、钙离子拮抗剂、硝酸甘油、尼可地尔、硝普钠、阿西单抗等药物有助于预防无复流[7，9-12，14]，但研究结果不一致。

STEMI病人行PPCI时，破损斑块的脂质残渣、内皮碎片及血栓微栓子可直接阻塞微血管，激活血小板聚集，进而形成微血栓，同时微循环内皮细胞损伤、肿胀，进而引起微血管收缩、痉挛、管腔狭窄。替罗非班是血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体的可逆性拮抗剂，阻断血小板的交联及聚集。尼可地尔是ATP 敏感性钾通道开放剂，同时具有类硝酸酯类作用，可以扩张冠状动脉微循环及阻力血管[9]。多项研究显示，冠状动脉和(或)静脉应用尼可地尔可以降低心肌梗死病人无复流事件的发生率[16-17]，急性 STEMI病人 PPCI术中发生无复流，予以微导管内注射尼可地尔联合替罗非班，术后静脉持续给药24 h可改善心肌灌注分级和心功能[18]。

本研究为单中心、前瞻性随机对照临床研究，通过对行PPCI的STEMI病人术前予以冠状动脉内注射替罗非班加尼可地尔，预防微循环血栓形成及微血管收缩、痉挛，改善心肌灌注，保护心肌细胞，进而改善STEMI病人预后。研究以CTFC作为评估心外膜血流的指标，较TIMI分级更客观、准确，并采用TMPFC评价心肌组织灌注水平。TMPFC是一种新型定量评估心肌灌注的指标，有一定的指导预后价值[19]。本研究显示经过替罗非班加尼可地尔预处理的病人PPCI术后得到更好的心外膜冠状动脉血流及心肌组织灌注，试验组术后病人心肌酶峰值、NT-proBNP值低于对照组，心电图ST段回落率高于对照组，提示心肌损伤小于对照组。随访3个月MACCE比较差异无统计学意义，也可能与样本量小、随访时间短有关。

STEMI病人PPCI术前冠状动脉内予以替罗非班加尼可地尔可明显改善PPCI术后心外膜冠状动脉血流及心肌灌注情况，此方案简单、经济、方便，可操作性强。