参松养心胶囊联合胺碘酮治疗心力衰竭合并室性心律失常的Meta分析

苟春丽，贺 秀，刘永铭

心力衰竭是多数器质性心脏病发展的严重和终末阶段，是心血管疾病最常见的死因之一。心力衰竭病人一半以上死于不可逆转的泵衰竭，另有约1/3的病人死于心律失常、猝死，其中最常见的致死性心律失常为室性心律失常[1]。在心力衰竭的发展过程中，随着室性心律失常的发作频率和严重程度的增加，心力衰竭程度也更加严重，甚至导致死亡。因此，治疗心力衰竭的过程中，在改善心功能、延缓心肌重构的同时，应重视心律失常的防治，尤其是对室性心律失常的防治。目前，临床用于治疗心律失常的药物种类较多，包括Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类、Ⅳ类经典抗心律失常药物，但这些药物在抗心律失常的同时存在不同程度的不良反应。近年来，相关研究表明参松养心胶囊联合抗心律失常药物胺碘酮可改善室性心律失常及心功能情况，且减少不良反应的发生，但对其治疗心力衰竭并室性心律失常的疗效及安全性缺乏系统性评价。本研究就两者联合用药对心力衰竭并室性心律失常的疗效及安全性进行Meta分析，以期为临床研究提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究对象为心力衰竭并室性心律失常病人；②干预措施：在基础疾病常规治疗基础上，观察组给予参松养心胶囊+胺碘酮治疗，对照组给予胺碘酮治疗；③随机对照试验(RCTs)；④观察指标：临床有效率，包括室性心律失常(主要为室性早搏、短阵室速)、心功能改善情况等；QT离散程度(QTd)、血浆N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平、左室射血分数(LVEF)、不良反应发生率。

1.2 排除标准 ①心力衰竭未合并室性心律失常的研究；②心力衰竭合并其他心律失常类型的研究；③动物实验或无法获取全文的研究；④对照组及观察组使用治疗方案之外的其他抗心律失常药物的研究；⑤有先天性心脏病及严重心、肝、肾功能损害者的研究；⑥重复发表的研究。

1.3 检索策略 以主题词或与自由词相结合的方式通过计算机在 PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国学术期刊数据库(万方)进行检索。中文检索词包括：“参松养心胶囊”“胺碘酮”或“可达龙”“心力衰竭”“室性心律失常”或“室性早搏”或“室性心动过速”“短阵室速”。英文检索词包括：“Shensongyangxin capusle”“amiodarone”“heart failure”“ventricular arrhythmia”“ventricular tachycardia”。检索时间均为建库至2018年10月20日。

1.4 资料提取及质量评估 由两位研究人员按照纳入及排除标准完成文献筛选，当意见不一致时通过两位研究人员讨论解决。提取内容包括作者、发表时间、样本量、 美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级、观察组与对照组的干预方法、治疗周期、观察指标。对纳入的研究参照Cochrane5.1.0偏倚风险评估工具进行风险评估[2]。

1.5 统计学处理 采用 RevMan 5.3软件，以比值比(OR)、均方差(MD)或标准均方差(SMD)及其95%置信区间(confidence interval，CI)作为效应指标。结合I2定量判断异质性大小，当研究结果间存在统计学异质性(I2≥50%)时，采用随机效应模型进行Meta分析，需要进一步分析异质性来源时采用亚组分析；I2<50%采用固定效应模型。用漏斗图分析判断纳入研究是否存在潜在的发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 按照检索策略初步获得相关文献113篇，通过阅读文献题目、摘要和全文，最终纳入17项研究[3-19]，均为中文文献，包括1 649例心力衰竭并室性心律失常病人，观察组828例，对照组821例，发表时间为2010年—2018年。 文献筛选流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价(见表1、表2)

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率 纳入的17项研究中有16项研究[3-14，16-19]描述了临床有效率。各项研究结果间无统计学异质性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组比较差异有统计学意义[OR=3.39，95%CI(2.54，4.52)，P<0.000 01]。详见图2。

图2 观察组与对照组临床有效率的Meta分析

2.3.2 QTd 纳入的17项研究中有8项研究[3，6，8，10-11，14-15，19]描述了QTd。各研究结果间有统计学异质性(P<0.000 01，I2=96%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两组差异无统计学意义[MD=-2.78，95%CI(-8.95，3.38)，P=0.38]。因8项研究间存在治疗周期差异，故根据治疗周期≤1个月及>1个月进行亚组分析，结果显示各研究结果间有统计学异质性(P<0.000 01)。合并分析后，治疗周期≤1个月观察组与对照组QTd差异无统计学意义[MD=-3.43，95%CI(-14.13，7.26)，P=0.53]，治疗周期>1个月观察组与对照组QTd差异也无统计学意义[MD=-2.17，95%CI(-10.14，5.81)，P=0.59]。详见图3。

2.3.3 NT-proBNP 纳入的17项研究中有8项研究[3，6，8，10-11，14-15，19]描述了NT-proBNP变化，各研究结果间有统计学异质性(P<0.000 01，I2=99%)，采用随机效应模型进行Meta分析。由于各组间均数相差较大，故采用SMD合并统计量，结果显示两组差异无统计学意义[SMD=-0.10，95%CI(-1.39，1.20)，P=0.89]。因8项研究间存在治疗周期差异，故根据治疗周期≤1个月及>1个月进行亚组分析，结果显示各研究结果间有统计学异质性(P<0.000 01)。合并分析后，治疗周期≤1个月观察组与对照组QTd差异无统计学意义[SMD =0.02，95%CI(-2.08，2.11)，P=0.99]，治疗周期>1个月观察组与对照组QTd差异无统计学意义[SMD =-0.21，95%CI(-1.99，1.57)，P=0.82]。详见图4。

2.3.4 LVEF 纳入的17项研究中有2项研究[4，16]描述了LVEF变化，各研究结果间无统计学异质性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组差异无统计学意义[MD=0.85，95%CI(-0.90，2.65)，P=0.36]。详见图5。由于只有2项研究描述了LVEF变化，因此，该结果尚不能准确说明LVEF的变化。

图5 观察组与对照组LVEF的Meta分析

2.3.5 不良反应发生率 纳入的17项研究中有9项研究[5-7，9，12-13，17-19]描述了不良反应的发生，各研究结果间无统计学异质性(P=0.08，I2=43%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组差异有统计学意义[OR=0.34，95%CI(0.22，0.52)，P<0.000 01]。详见图6。

图6 观察组与对照组不良反应发生率的Meta分析

2.4 发表偏倚分析 由于纳入评价临床有效率的两篇文献[4，7]未提及治疗周期，因此，对14篇文献的临床有效率行漏斗图分析，结果示各研究效应的点大致呈对称倒漏斗型分布，说明发表偏倚不明显。详见图7。

图7 观察组与对照组临床有效率发表偏倚的漏斗图

3 讨 论

临床上根据病情轻重，应用于心力衰竭并室性心律失常治疗的药物种类与治疗方案有所不同，其中，中药治疗周期长、起效慢；西药治疗虽然起效快，但存在不同程度的不良反应。在提高疗效及减少不良反应的治疗前提下，采用哪种药物治疗及治疗方案是亟待解决的问题。

黄连、丹参、酸枣仁、甘松、山茱萸、桑寄生、麦冬以及人参等是参松养心胶囊配伍的主要药物[20]。从治疗心力衰竭角度分析，麦冬用于心力衰竭治疗效果明显，具有抗血栓、抗心律失常以及抗心肌缺血的作用，可改善机体微循环；人参通过改善心肌代谢能力，促使心肌能量存储增加及RNA 与DNA 合成，继而使病人心肌收缩力增强，心肌耐缺氧的能力与血浆环磷酸腺苷(cAMP)水平提高，阻滞血小板积聚有关，因此，各种药物配伍具有清心安神、活血通络及益气养血的作用[15]。从治疗室性心律失常角度来说，宋淑芬等[10]研究发现，参松养心胶囊能降低心肌细胞自律性，延长动作电位时长，从而对心肌细胞自律性和传导性得以改善。此外，有相关动物实验研究结果发现，参松养心胶囊使大鼠室颤阈值显著提高、室颤持续时间明显缩短，继而对离心性左室重构得以抑制，延缓心力衰竭加重的同时改善室性心律失常[21]。另一方面，沈涤非等[22]研究表明，参松养心粉剂(胶囊)可能通过调控TGF-β/Smad通路改善压力负荷诱导的心肌纤维化，表明参松养心粉剂(胶囊)可以通过抑制心室重构，改善心肌纤维化而延缓心力衰竭的发展，同时改善室性心律失常的发生。胺碘酮为Ⅲ类抗心律失常药[23]， 呋喃衍生物是该药主要的化学成分，能延长心肌有效不应期与动作电位时长，减慢复极并消除折返，延长旁路与房结构的有效不应期，继而延缓逆向与前向传导，同时改善心肌供血。胺碘酮从20世纪70年代以来应用于各类心律失常治疗中，其在控制一般抗心律失常药物难以控制的室性心律失常方面疗效值得肯定[12]，但长期应用该药可引起神经系统、眼部以及胃肠道等不良反应。

参松养心胶囊和胺碘酮都有抗室性心律失常的作用，而且参松养心胶囊在治疗心力衰竭方面的作用也不容小觑。本研究观察到，两者联合应用的效果与对照组相比，在缓解室性心律失常、改善心功能方面疗效更优，陈勇等[24]研究发现参松养心胶囊联合胺碘酮的疗效高于单用胺碘酮，同时减少胺碘酮用量；另一方面，不良反应发生率较低，参松养心胶囊联合用药在一定程度上对胺碘酮用药所带来的副作用有所改善，徐克明等[25]研究也发现参松养心胶囊疗效满意，不良反应少，安全有效。本研究根据治疗周期进行亚组分析发现，QTd和NT-proBNP各研究结果间有统计学异质性(P<0.000 01)，考虑治疗周期的长短可能是异质性来源，但不能排除发表年份、性别、年龄、药物剂型等方面带来的异质性。漏斗图分析示各研究效应的点大致呈对称倒漏斗型分布，说明发表偏倚不明显。因此，参松养心胶囊联合胺碘酮治疗心力衰竭并室性心律失常会使病人受益。

本研究存在的局限性：①总体样本量偏小，对两组差异无统计学意义的指标结果比较可能存在不足；②研究中虽纳入1 649例病人，但各研究间样本量介于45～250例，有较大的跨幅，尚不能有效分析其发表偏倚；③纳入研究的17篇文献中仅6篇描述了随机方法，但17篇文献均未报道分配隐藏方案以及盲法使用方法等，另外，仅有2篇[6，8]文献明确提及获得病人知情同意以及有伦理委员会审批许可。故纳入研究的质量总体水平不高，可能会影响治疗效果的准确评估。因此，需要更多相关临床研究，在遵循RCT 的统一报告标准(CONSORT)基础上，明晰设计和实施过程，并在是否有知情同意以及伦理批准情况方面做相关报道。

综上所述，与单用胺碘酮治疗比较，参松养心胶囊联合胺碘酮用药在改善室性心律失常、心功能方面有更大优势，且不良反应较少。基于上述局限性，需要更多高质量的随机、双盲对照临床试验进一步证实其临床疗效。由于本研究结果受纳入文献数量与质量的限制，因此，需要更多高质量的随机对照试验进一步证实其临床疗效。