自发性门体分流并发肝性脊髓病1例报道并文献复习

蒋 康， 丁 静， 陈怀生， 陆 恒， 廖婉玉， 杨妙芳， 汪芳裕

中国人民解放军东部战区总医院 1.消化内科；2.高压氧科，江苏 南京 210000；3.中国人民解放军无锡联勤保障中心32519部队

肝性脊髓病(hepatic myelopathy，HM)是慢性肝脏疾病终末期少见的神经系统并发症。通常认为是在肝硬化的基础上引起代谢紊乱、中枢神经系统功能障碍而发生的脊髓病变，与肝病患者自发和(或)手术继发形成的门体分流有关。该病的发病机制尚不清楚，且目前尚无特效的预防和治疗方法，预后大多不良。临床上较易出现误诊及漏诊。本文报道1例我科收治的HM患者，总结其临床特点及诊治体会并进行文献复习，现报道如下。

病例患者，男，53岁，因“间断双手颤抖25年余，下肢无力近1年”于2019年4月1日收住我院。患者于1994年起间断出现发作性双手颤抖，伴有性格改变，严重时伴昏睡，当地医院当时诊断“乙肝肝硬化失代偿期 肝性脑病”，予以对症治疗后好转。此后患者病情反复，经常出现双手颤抖、性格改变及昏睡，无呕血、黑便，无腹胀。2018年5月患者出现左下肢无力，行走时左腿拖地，逐渐加重，行走缓慢，伴下肢痉挛抽搐，伴双手颤抖。无感觉障碍，无大小便异常，无性格神志改变，当地医院考虑“肝性脑病”，降血氨治疗未见明显好转。2018年6月于我科住院查血氨最高达203 μmol/L，予以降血氨治疗后下肢无力稍好转出院。出院后反复出现下肢无力，左下肢为著，自觉进行性加重。2019年3月患者出现右下肢无力，伴行走不稳，伴双下肢及足背僵硬痉挛，逐渐不能行走。既往胃镜检查示食管静脉显露，曾于外院行6次“食管静脉曲张套扎术”预防出血。否认高血压病、糖尿病、冠心病等慢性病史。无烟酒等不良嗜好。入院查体：轮椅推入病房。血压109/60 mmHg，神清，精神尚可，慢性肝病面容，营养差，全身皮肤黏膜轻度黄染，巩膜中度黄染，眼科会诊未见角膜K-F环，双手见肝掌，胸前区可见蜘蛛痣1枚，心肺听诊正常。腹部平坦，腹壁静脉无扩张，未见肠型及蠕动波，腹软，无压痛反跳痛，无液波震颤，全腹未触及包块，肝肋下未触及，脾肋下5 cm，肝-颈静脉回流征阴性，胆囊未触及明显异常，墨菲氏征(-)。腹部鼓音区正常。移动性浊音(-)，肝区叩击痛(-)。肠鸣音正常，5次/min。双下肢轻度对称凹陷性水肿。脑膜刺激征阴性，颅神经检查示瞬目减少，表情减少。双上肢肌力5级，肌张力增高；双下肢肌力5级，肌张力折刀样增高。双侧腱反射(++++)，双下肢病理征(+)。深浅感觉正常。髌阵挛、踝阵挛(-)，痉挛性截瘫步态。双侧Babinski征阳性。扑翼样震颤阳性，指鼻实验欠准确。减法计算能力正常，数字连接试验阴性。辅助检查：血氨分析：血氨160 μmol/L。血生化：乳酸脱氢酶209 U/L、谷氨酰转肽酶13 U/L、碱性磷酸酶66 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶29 U/L、丙氨酸氨基转移酶16 U/L、球蛋白23.7 g/L、白蛋白27.7 g/L、总蛋白51.4 g/L、总胆红素45.6 μmol/L、间接胆红素31.4 μmol/L、直接胆红素14.2 μmol/L、钙1.96 mmol/L、氯112 mmol/L、钠143 mmol/L、钾3.9 mmol/L、白介素-6 5.50 ng/L、降钙素原0.023 μg/L。血常规：白细胞计数1.20×109L-1、中性粒细胞百分数60.90%、血红蛋白90 g/L、红细胞计数2.95×1012L-1、血小板计数45×109L-1、C反应蛋白2.5 mg/L。凝血功能：凝血酶时间测定15.0 s、活化的部分凝血活酶时间测定45.0 s、血浆凝血酶原时间测定PT 21.0 s。肿瘤标志物：癌胚抗原(CEA)3.31 μg/L、甲胎蛋白(AFP)1.73 μg/L、糖类抗原19-9(CA19-9)31.01 U/ml。乙肝两对半：HBsAg 0.00 IU/ml，HBsAb 0.99 IU/ml，HBeAg 0.45 IU/ml，HBeAb 0.23 IU/ml，HBcAb 9.00 IU/ml。HBV-DNA荧光定量PCR检测：<30 IU/ml。腹部CT：(1)肝硬化，脾肿大；(2)门静脉高压；食管胃底静脉、脾静脉、肠系膜上静脉迂曲扩张。腹部CTV：门静脉及下腔静脉交通，考虑自发性分流(见图1)。颈椎MRI：(1)颈3/4、颈4/5、颈5/6及颈6/7椎间盘变性突出；(2)颈椎退行性变。颅脑MRI：(1)双侧苍白球T1高信号，结合病史，考虑肝性脑病；(2)右侧基底节急性腔隙性梗塞灶。颅脑MRA示：双侧颈内动脉、大脑前、中动脉及椎基底动脉和大脑后动脉显示清晰，其信号强度正常，血管走行自然，未见异常扩张或狭窄，颅内未见异常血管影。腰椎MRI：腰髓、圆锥呈稍长T1、稍长T2信号改变，增强扫描轻度强化，考虑脱髓鞘病变可能；增强扫描后轻度强化。胸椎MRI：胸髓变细，胸髓见条带样稍长T1、稍长T2信号。脑电图：以8～9.5 Hz α波为主，25～45 uv，左右对称，调幅节律性差，各区可见多量5～7.5 Hz θ波，25～55 uv，左右对称。深呼吸试验：同上改变；闪光刺激：同上改变；睁闭眼试验：睁眼时α波抑制完全。肌电图：(1)神经性受损；(2)双侧腓肠肌，右侧胫前肌重收缩时呈单纯相。入院诊断：(1)乙肝肝硬化失代偿期；(2)肝性脑病；(3)肌无力原因待查；(4)低白蛋白血症；(5)食管静脉曲张套扎术后。患者入院后，经完善相关检验检查，神经内科及我科讨论，诊断：(1)乙肝肝硬化失代偿期(Child-Pugh C级)；(2)肝性脑病；(3)HM；(4)低白蛋白血症；(5)食管静脉曲张套扎术后。治疗方案：给予促进氨吸收及代谢、大剂量维生素B营养神经、多巴胺替代治疗、肌松剂改善肌痉挛，以及抗病毒治疗。1周后患者手抖减轻，双下肢肌张力减低，可拄拐站立。2月后随访患者可推轮椅前行，大小便可自理。后续治疗仍在进行中，目前仍在随访。

讨论HM是慢性肝脏疾病中不常见的神经系统并发症。程裕德[1]通过对国内2001-2010年公开发表的993例HM患者进行Meta分析，发现HM男女发病比例为7.6∶1(849∶112)，平均发病年龄为44.7岁。该病起病隐匿，进展缓慢，特征性表现为双下肢缓慢进行性痉挛性截瘫，患者最终可能瘫痪[2]。HM患者一般无感觉及括约肌功能异常，现有文献中仅有很少一部分报道了HM患者感觉及括约肌功能障碍[3-4]。从1949年Leigh和Gard首次发现并报道HM以来，人们对HM的认识逐渐加深，我国河北唐山工人医院于1976年首次报道了HM；HM与肝性脑病关系密切，甚至有学者将肝性脑病作为HM发展过程中的一个分期[2]。从各相关报道来看，HM多发生在肝性脑病之后，但也有报道称患者发作HM前无任何肝性脑病症状[5]。

HM特征性的病理改变是皮质脊髓侧索对称性脱髓鞘病变，全脊髓均可受累，以胸、腰段为著，随着疾病进展，可发生不可逆的轴索变性、脱失及神经纤维的明显减少[6-8]。至今HM的病因和发病机制尚不清楚，一般认为HM的发生与外科手术或TIPS术后或自发性门体分流有关[9-10]。含氮分解产物如氨或神经毒素可通过分流静脉绕过肝脏解毒，直接入血进而损伤脊髓。Conn等[11]报道通过对TIPS术后分流道进行闭塞，从而逆转HM患者的脊髓损伤症状，进一步支持了这一假设。另外，随着肝硬化的进展，肝脏解毒能力下降，对毒性物质的灭活能力减弱，也会使得毒性物质入血而产生脊髓损伤。但HM的严重程度与肝功能损伤程度无相关性，而且有报道提出单纯降低血氨治疗并不能明显改善HM患者的临床症状[3]，这些并不支持毒物入血损伤脊髓这一发病机制。随着HM报道越来越多，先后还有其他一些学说被提出，主要包括营养缺乏学说、免疫因子学说和动力学改变学说[2]，但均不能很好地阐明HM的发病机制。总之，HM的发生可能与多种因素相关，但具体发病机制尚有待进一步研究。本例患者在慢性肝硬化进程中发生自发性门体静脉分流，门脉压力相对减低，故基本无腹水及食管胃底静脉曲张破裂出血，但毒素直接入血，患者血氨升高，频繁发作肝性脑病，长期的毒素作用于脊髓，引起脊髓损伤而出现HM。

目前HM还无统一的诊断标准，因其在临床上并不多见，易漏诊。其诊断为排他性诊断，一般认为需要符合如下诊断要点[12]：(1)有急慢性肝病史与临床表现，如：肝功能不全、黄疸、腹水；(2)有门-体分流现象(手术或自然形成)；(3)起病隐匿，缓慢进展，进行性痉挛性截瘫，双下肌张力增高，腱反射亢进、锥体束征阳性，一般无肌萎缩、感觉障碍及括约肌功能障碍；(4)存在反复发作或一过性的肝性脑病表现；(5)血氨显著升高；(6)脑电图、脑脊液可正常，肌电图示上运动神经元损伤，脊髓MRI正常或有脱髓鞘改变，排除其他原因所致的脊髓病变。本例患者有乙肝肝硬化病史，反复肝性脑病发病史；起病隐匿，主要表现为进行性痉挛性截瘫，椎体束征阳性，腱反射增强，无感觉及括约肌功能障碍；血氨明显升高；腹部CT及MR提示门静脉高压；CTV提示门体静脉自发性分流；肌电图示神经性受损；头颅MRI示苍白球T1高信号；脊髓MRI示脱髓鞘病变；无其他脊髓病变证据，基本符合诊断要点。

HM预后不良，目前无有效的预防和治疗方法。其保守治疗包括治疗原发病及相关并发症的对症支持治疗，如使用保肝药改善肝功能、降低血氨水平、粪菌移植、大剂量B族维生素营养神经、肌松药缓解肌紧张、血浆置换、高压氧治疗、功能锻炼、中医中药等[13-17]。但实际上保守治疗效果也并不理想，Weissenborn等[18]报道，通过降血氨治疗HM，患者下肢痉挛性截瘫症状并不能得到改善，说明单纯降血氨治疗并不能明显改善HM症状，可能需要内科综合治疗才会有所疗效。本例患者通过降血氨、营养神经、缓解肌紧张等治疗后，症状有所缓解，但远期疗效仍需进一步评估。此外，肝移植、介入下栓塞分流血管或手术结扎分流血管等外科治疗方法也可用于治疗HM。理论上肝移植能从根本上去除HM的病因，有利于HM的防治并改善症状，但已损伤的脊髓难以恢复[19]。有临床病例报道显示[20]，肝移植仅对早期HM有效，对于病程>18个月的HM，行肝移植治疗也不能改善其症状。因此，尽早行肝移植治疗对阻止HM病程进展具有重要意义。近年来，通常通过介入方法栓塞分流血管来治疗外科手术或TIPS术后发生的肝性脑病，且取得一定疗效[21-22]，同样的方法也被应用于HM的治疗[23-24]。Wang等[25]首次报道了1例脾切除术后发生脾肾分流的HM患者，通过使用血管塞(amplatzer vascular plug，AVP)对该患者进行脾肾分流栓塞，进而逆转了该患者的HM。Philips等[26]通过部分脾动脉栓塞术治疗1例酒精性肝硬化伴发HM的患者，达到了降低门脉压的目的，从而改善患者肝功能、缓解脾亢，进一步改善患者HM症状。实际上，HM本身并不直接威胁生命，多数患者是在截瘫发生后2～3年死于肝衰竭、消化道大出血、感染性休克及癌变等肝病并发症[11]。

综上所述，急慢性肝病患者出现下肢无力、运动障碍、僵硬痉挛、活动受限、步态不稳时，临床上需警惕HM。及时完善相关检查，结合患者症状、体征，做到早发现、早诊断、早治疗，目前虽无非常有效的治疗措施，但综合考虑病情，及时内外科综合处理，同时改善神经系统症状，能延缓病情进展，提高患者生活质量。