幽门螺杆菌与急性消化道出血关系的研究进展

杨少鹏 综述，王 冬， 张晓岚 审校

河北医科大学第二医院消化内科 河北省消化病重点实验室 河北省消化病研究所，河北 石家庄 050035

急性消化道出血是一种常见的临床急危重症，病情严重者可危及生命。以屈氏韧带为界，可将其分为急性上消化道出血及急性下消化道出血。急性上消化道出血年发病率约为100/10万，总病死率为2%～10%[1-2]。虽然急性下消化道出血发病率较急性上消化道出血低，为(33～87)/10万，但其病因相比上消化道出血更加复杂[3]。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一种定植于胃内的革兰氏阴性微需氧菌。目前许多研究发现，H.pylori与多种消化道出血相关疾病存在一定联系，但H.pylori与急性消化道出血关系尚不十分明确，本文就两者间的关系作一概述，以期为急性消化道出血的诊治提供新的思路。

1 H.pylori的致病机制

H.pylori是一种含有较多致病因子的病原菌，其致病机制复杂。H.pylori定植于胃黏膜后主要通过产生两种重要的毒力因子VacA及CagA破坏消化道黏膜屏障并诱发黏膜炎症反应。一方面VacA及CagA通过激活NF-κB通路并释放IL-8破坏细胞间的紧密连接，从而损伤黏膜机械屏障，削弱防御机制[4]；另一方面，H.pylori定植于胃黏膜后，可被上皮细胞识别并呈递给CD4+T细胞，促使其向Th1及Th17细胞分化，并分泌白细胞介素17(interleukin-17，IL-17)、干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症因子引起炎症反应造成胃黏膜损伤[5]。H.pylori还可促进B细胞活化，使其产生抗体限制H.pylori侵袭及迁移而定植于某一病灶的胃黏膜表面，而且还能与B细胞结合刺激CD8+T细胞产生增多，介导胃黏膜炎症反应，加重其损伤甚至引起出血[6]。

2 H.pylori感染与急性消化道出血的关系

2.1H.pylori与消化性溃疡出血H.pylori感染是引起消化性溃疡及其并发症常见的病因，但其与消化性溃疡出血(peptic ulcer bleeding，PUB)的关系并不十分明确。目前大部分研究认为，H.pylori感染是引起PUB的重要因素，根除H.pylori可预防PUB[7]。因此，对PUB患者应进行H.pylori检测，对于阳性病例进行根除治疗，并及时评估疗效。对于根除治疗时机的选择，有研究认为，在恢复饮食初期立即进行经验性根除治疗获益最高，若根除治疗延迟超过120 d可能提高溃疡复发及再住院的风险[7-8]。根除H.pylori不但可预防出血，还可降低PUB患者再出血的发生率。国外一项前瞻性研究通过对3 253例PUB合并H.pylori感染的患者进行为期1年的随访，发现根除H.pylori后患者再出血的发生率仅为0.15%，因此认为H.pylori根除成功后无需再持续抑酸治疗[9]。长期口服非甾体类消炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、阿司匹林及其他抗血小板聚集的药物是PUB的另一重要致病因素，当口服上述药物的患者出现H.pylori感染时发生PUB的风险显著增高，其中联合应用多种抗血小板聚集药物出血的风险最高。因此，对于需要长期低剂量口服阿司匹林或NSAIDs患者，应提前进行H.pylori检测及治疗以降低发生溃疡出血的风险[10-11]。

近年来，随着H.pylori根除率的提高，H.pylori阴性溃疡合并出血发生率也将随之升高，并且已经形成H.pylori阴性溃疡更易并发出血的趋势。我国一项临床对照研究纳入了14个中心消化性溃疡合并与不合并出血患者各420例，在初次内镜检查时采用快速尿素酶试验(rapid urease test，RUT)及病理检测H.pylori。结果显示，在完成研究的617例患者中，PUB患者H.pylori的阳性率为61.2%(161/263)，显著低于消化性溃疡不合并出血患者的87.9%(311/354)，因此认为我国H.pylori阴性溃疡在PUB中的比例较高，H.pylori阴性溃疡可能更易并发消化道出血[12]，后来的多项研究亦支持这一结论[13-15]。此外，Chung等[16]研究在首次内镜检查时采用银染色或RUT分析了232例PUB患者的H.pylori感染情况，发现H.pylori阴性溃疡出血患者住院期间再出血发生率为30%，而H.pylori阳性患者仅为7.4%，因此认为H.pylori阴性溃疡患者有更高的再出血风险，应接受更严密的监测。H.pylori阴性溃疡增多可能与NSAIDs药物及心血管药物使用增多有关。但从总体上看，H.pylori在PUB中是一个不可忽视的致病因素，需引起消化专科医师的重视，及时根治H.pylori可使PUB患者获益。

2.2H.pylori与应激性溃疡出血应激性溃疡(stress ulcer，SU)亦称为急性胃黏膜病变(acute gastric mucosal lesions，AGML)，是指机体在各类严重创伤、危重疾病或严重的心理创伤等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变[17]。H.pylori是消化性溃疡的重要致病因素早已得到国内外共识的证实，但H.pylori与应激性溃疡出血(stress ulcer bleeding，SUB)的关系如何，可资借鉴的研究尚少。从目前的研究来看，在应激状态下胃黏膜中H.pylori定植增多，H.pylori感染与胃黏膜的损伤程度存在相关性，甚至可能引起消化道出血。van der Voort等[18]分析了44例出现不同胃黏膜损伤的ICU患者H.pylori的感染情况，发现胃黏膜损伤较轻患者中H.pylori阳性率为34.5%(10/29)；而胃黏膜损伤较重患者H.pylori阳性率高达80%(12/15)；另一项针对4 341例ICU患者的研究发现，在合并消化道出血的患者中H.pylori感染率为36%，显著高于未出血患者16%(P<0.05)[19]。与之相反，Robert等[20]的一项前瞻性、多中心研究纳入1 776例ICU患者，其中消化道出血患者49例(2.8%)，通过直肠试纸抗原检测H.pylori感染情况，结果显示在消化道出血的患者中，H.pylori的感染阳性率为5.4%，而未出血组感染率为6.3%，两组感染率差异无统计学意义(P>0.05)，由此认为H.pylori不增加SUB的风险。但该研究中纳入的消化道出血患者例数较少，且用于检测的样本来自直肠试纸而非粪便，可能影响抗原检测的灵敏度及准确性。

2.3H.pylori与肝硬化门静脉高压相关的消化道出血门脉高压性胃病(portal hypertensive gastropathy，PHG)是肝硬化常见的并发症，内镜下所见胃黏膜呈马赛克征或蛇皮样改变，严重者可见红色或棕色斑点，组织学表现为胃毛细血管和小静脉扩张、充血和曲折，有报道显示，PHG患者急性上消化道出血的发生率为2%～20%[21-22]。PHG属于胃黏膜病变，多项研究发现H.pylori在PHG发病机制中起重要作用，其机制可能为：PHG充血水肿的胃黏膜为H.pylori的定植提供一个良好的环境，H.pylori定植后可引起胃黏膜的炎症反应，进而使IL-8及TNF-α产生增多，进而损伤胃黏膜，引起消化道出血；另外肝硬化患者机体免疫力低下，使胃肠道黏膜抵抗细菌定植能力下降，导致H.pylori感染率上升[23-24]。

H.pylori感染不但可能加重PHG胃黏膜损伤，而且可能是引起门静脉高压相关的消化道出血的高危因素。刘光伟等[25]通过回顾性分析280例PHG合并H.pylori感染患者，并与282例未合并H.pylori感染患者对比，发现H.pylori感染组出血例数及出血累积发生次数均显著多于对照组。Sathar等[23]纳入肝硬化合并PHG患者70例，同时以70例无PHG的肝硬化患者为对照组，用H.pylori抗体IgG检测H.pylori的感染情况。结果显示，PHG组H.pylori感染率为44.3%，高于对照组27.1%(P=0.034)；在PHG组中，H.pylori阳性患者有19例出现严重的PHG，而H.pylori阴性患者仅有5例，差异有统计学意义(P<0.001)，提示H.pylori感染与PHG有关，且肝硬化合并H.pylori感染更易加重PHG。遗憾的是，该研究未进一步了解在PHG合并消化道出血的患者中H.pylori感染情况。

除此之外，H.pylori可能是诱发食管胃底静脉曲张出血的重要因素之一。近期一项研究纳入76例肝硬化合并胃底静脉曲张患者，应用胃黏膜组织切片染色检测H.pylori后发现出血组H.pylori感染率为72.7%，显著高于未出血组，进一步通过多因素分析后显示H.pylori为胃底静脉曲张出血的危险因素[26]。另一研究发现，H.pylori阳性的肝硬化患者出现食管胃底静脉曲张出血、PHG及肝性脑病等并发症的发生率显著高于未感染者，建议及时根除H.pylori以防止严重的并发症发生[24]。

2.4H.pylori与梅克尔憩室出血梅克尔憩室(Meckel’s diverticulum，MD)是儿童下消化道出血常见的病因之一，多由于胚胎期卵黄管退化不完全所致的消化道先天畸形。有研究发现，在少数胃黏膜异位的MD组织中可检测到H.pylori，因此认为H.pylori感染与MD存在相关性。Zhou等[27]应用免疫组织化学法检测45例MD合并出血患儿MD组织中H.pylori的感染情况，结果发现H.pylori阳性率为76%(34/45)，明显高于未出血MD患儿的47%(17/36)(P<0.05)，进一步行相关分析后显示，MD合并出血与患儿MD组织或胃组织中H.pylori阳性率呈正相关(r=0.835，P=0.009)。因此认为H.pylori感染在MD合并消化道出血中起一定的作用。还有研究认为，H.pylori在MD组织中的检出率很低，MD合并出血主要与MD中异位胃黏膜致MD溃疡有关[28]。目前支持H.pylori与MD出血存在相关性的研究有限，MD出血是否需完善H.pylori检测，临床医师应充分评估患者的风险与获益情况。

2.5 其他Omori等[29]回顾性分析92例因不明原因消化道出血接受胶囊内镜检查患者的H.pylori感染情况，发现46.7%的H.pylori感染患者合并有小肠黏膜损伤，而非感染者仅有11.2%。因此认为H.pylori感染与小肠黏膜损伤有关，H.pylori可能通过参与免疫反应并改变小肠菌群的平衡诱发小肠黏膜损伤。

3 急性消化道出血对H.pylori检测结果的影响

H.pylori的检测手段主要分为侵入性和非侵入性两大类，侵入性检测主要有：RUT、胃黏膜组织切片染色镜检和细菌培养；而非侵入性包括：13C或14C尿素呼气试验、血清H.pylori抗体检测及粪便H.pylori抗原检测。在消化道出血的状态下，不同检测方法灵敏度不同，胃内残留的血液及PPIs的使用均可能影响H.pylori的检测结果，选择合适的检测手段对提高检测结果的准确性十分重要。Maastricht Ⅴ共识及国内共识意见指出消化道出血可导致胃内细菌负荷量下降，是H.pylori检测的干扰因素，血清学检测不受其影响[30-31]。然而常规的血清学试验检测H.pylori抗体IgG，其阳性不一定是现症感染，因此目前尚缺少消化道出血检测H.pylori感染的理想方法。一项研究分析了6例H.pylori感染引起的AGML患者，结果显示，UBT、RUT、显微镜检查、H.pylori培养及免疫化学染色均可能出现假阴性结果，而粪便抗原试验检测灵敏度最高，认为AGML患者应选择粪便抗原检测H.pylori[32]，但该研究样本量较少。UBT是一项应用十分广泛的非侵入性检测手段，但因检测时需口服含有尿素的胶囊或溶液，是否适用于禁食的消化道出血患者仍有争议。因此，UBT可能更适用于已恢复饮食或者初次使用侵入性方法检测H.pylori阴性需复查的患者。

在侵入性检测方法中，何种方法受消化道出血的影响最小？有研究专门对比了RUT、细菌培养及组织学检查三种侵入性方法在消化道出血中的灵敏度及特异度，结果显示，出血组中RUT及细菌培养的灵敏度均显著低于非出血组，分别为85.0%及40.0%；而组织学检查受出血的影响最小，其灵敏度(92.5%)均显著高于RUT及细菌培养[33]。对于消化道出血患者，另一有效提高检测准确性的方法是重复行H.pylori检测。有研究采用RUT或组织学等检测方法对170例PUB患者行H.pylori检测，结果显示平均阳性检出率仅为46.4%，间隔6～8周后对H.pylori检测呈阴性的患者进行重复检测发现，33%初次检测阴性患者检测结果呈阳性[34]。该研究还提出一种新的检测方法基于双引物寡核苷酸的多重(dual-priming oligonucleotide-based multiplex，DPO)PCR，其在PUB中诊断敏感性为97.2%，特异性为91.8%，在H.pylori相关的消化道出血中具有一定的诊断价值。总的来说，急性消化道出血对H.pylori的检测结果存在一定影响，容易出现假阴性的结果，医师应选择灵敏度高、干扰因素少的检测方法，且应重复测量以降低漏诊率。

4 现状与展望

目前大多数研究主要侧重于对比H.pylori在消化道出血与未出血中的发生率来探讨H.pylori与消化道出血的关系。但研究H.pylori感染是否与胃肠道疾病的出血并发症有关，更需要通过可靠的检测手段与自身对照研究来证实出血时与出血后H.pylori感染是否存在差异。急性消化道出血是临床常见的急危重症，如果能明确H.pylori在不同病因引起的急性消化道出血中的作用，将在急性消化道出血的防治及明确H.pylori根除适应证等方面引发更多的思考。遗憾的是，在消化道出血的情况下，目前尚缺少一种理想的H.pylori检测手段，因此H.pylori感染与急性消化道出血的关系还需更多研究以进一步明确。