miRNA-1271在肿瘤发生进程和药物治疗中作用的研究进展

丁庆林，胡康洪

湖北工业大学生物工程与食品学院中德生物医学中心湖北省工业微生物重点实验室教育部及国家外专局“细胞调控与分子药物学科111创新引智基地”，武汉 430068

微小RNA（microRNA，miRNA）是长度为19～24个核苷酸的小内源性非编码RNA[1]，通过靶向3'-非翻译区（3'-untranslated region，3'-UTR），抑制靶基因表达或促进靶mRNA降解，参与细胞内转录后调节[2]。miRNA参与多种生物学功能和生理病理过程[3]，在肿瘤发生发展、肿瘤进程和预后中发挥重要作用[4]。研究表明，部分miRNA可作为肿瘤预测和治疗的靶标，了解miRNA分子功能有助于了解肿瘤的致病机制。越来越多的证据显示，miRNA-1271作为miRNA家族新成员，与肿瘤发生进程存在着密切相关性。本综述基于miRNA-1271生物学结构和功能，讨论其在肿瘤发生进程和药物治疗中的作用。

1 miRNA-1271的结构和生物学特性

2008年通过对人类胚胎干细胞miRNA进行Solexa深度测序，鉴定出低拷贝数的miRNA-1271[5]。作为一种循环miRNA，miRNA-1271是类ADP-核糖基化因子10（ADP-ribosylation factor-like 10，ARL10）基因的第二个内含子中编码的miRNA-96旁系同源物[6]，位于5q35染色体。根据转录方向，miRNA-1271基因座可产生两个转录本，即miRNA-1271-3p和miRNA-1271-5p，分别产生22个核苷酸的miRNA（miRBase数据库编号：MIMAT0022712、MIMAT0005796）[7]，miRNA-1271 在人体多种组织中表达，提示其在体内具有独特的功能[6]。由于miRNA靶向识别3'-UTR的特性，造成了miRNA-1271在同一类型肿瘤中存在多个靶点，不同类型肿瘤中有着相同靶点的情况，为研究其功能和生物学特性提供潜在的证据。

2 miRNA-1271与肿瘤进程

miRNA-1271作为新发现的一种多功能翻译后调节因子[8]，除参与宿主神经细胞发育外[6]，还参与肿瘤的发生发展过程[9]，例如肿瘤细胞生长、增殖、凋亡、迁移、侵袭和上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。其作为致癌因子还是抑癌因子，取决于肿瘤类型[10]。由于miRNA-1271是新发现的miRNA，对于它的研究还不是十分全面（表1）。

表中研究表明，miRNA-1271在肝细胞肝癌、口腔鳞状细胞癌、胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺乳头状癌中下调，可作为抑癌因子；miRNA-1271在头颈癌和骨肉瘤中上调，起到致癌基因作用，其在头颈癌中的靶点和功能有待进一步研究。

依据表中研究靶点及其功能，可以推断miRNA-1271在肿瘤发生发展进程中的作用。在调控细胞周期进程方面，FOX家族蛋白在细胞周期调控中具有重要作用[31]；FOXQ1过表达可增强肿瘤的生长[1]；FOXK2可激活磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）途径，促进肿瘤细胞增殖[13]；PI3K/AKT信号通路对细胞周期具有调控作用[32]；SPIN1、ALK和IRS1可通过PI3K/AKT信号转导增强细胞增殖并减少细胞凋亡[33-35]；CDK1表达降低会伴有G2/M细胞周期停滞[36]；CCNG1促进细胞增殖，又参与DNA损伤时G2/M细胞周期阻滞及肿瘤诱导凋亡[37]；CCNA1的下调可导致G0/G1细胞周期停滞[16]；Capn4参与调节细胞周期及细胞增殖、凋亡和迁移[38]；TIMP2能够抑制细胞外基质的降解，抑制细胞G1/S细胞周期[39]。以上结果表明，miRNA-1271可通过诱导细胞周期阻滞和调节PI3K/AKT信号转导发挥生物学作用。在调节肿瘤标志蛋白方面，miRNA-1271调控肝细胞标志蛋白GPC-3和前列腺癌标志蛋白EGR的表达。GPC-3作为与肝肿瘤细胞的未分化状态和侵袭性相关的癌胚蛋白，参与肝癌的发生[40]。ERG已经被鉴定为在前列腺癌中有希望的生物标志物[41]。miRNA-1271调控特定肿瘤蛋白的表达，有助于提高临床诊疗的灵敏度和特异度。在细胞生长和发育方面，雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）可控制许多生物细胞存活、增殖和生长感官等事件[42]；FN1作为细胞外基质（extracellular matrix，ECM）糖蛋白，对维持神经胶质瘤的形态、细胞分化和增殖至关重要[43]；SMO是刺猬（hedgehog，Hh）信号通路的激活剂之一，有助于胚胎发育、组织修复和体内稳态[44]；DIXDC1在神经元分化和胚胎皮质发育中起重要作用[45]；SNAI2参与细胞分化，在发育中起到至关重要的作用[27]。以上研究表明，miRNA-1271是细胞生长发育重要的调节因子。此外，miRNA-1271对于糖类和脂类代谢相关转录因子也具有重要调控作用：AMPK是脂代谢和糖代谢的主要调控分子，MTDH通过调节AMPK途径促进大肠癌细胞的厌氧糖酵解[46]；LDHA参与糖酵解，并催化丙酮酸转化为乳酸[47]。在调控肿瘤细胞行为方面，EMT可作为转移的微基础。抑制PTP4A1/c-Src信号通路可以抑制肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）转移[15]；FOXQ1蛋白可能直接与某些基因结合并诱导肿瘤细胞EMT[9]；SNAI2在与肿瘤相关的EMT中起着至关重要的作用[27]；CCNA1下调通过激活AMPK信号途径抑制迁移和侵袭[16]；DIXDC1通过激活WNT信号通路促进肿瘤细胞的迁移和侵袭[48]；MTDH通过调节各种信号转导途径[包括WNT/β-catenin、AKT和促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径]调节转移[49]；Capn4和SPIN1 可调节下游 WNT/β-catenin 信号转导[25-26]；TIMP2的表达与多种肿瘤的侵袭和转移有关[50]。综上可以发现，miRNA-1271可调控AMPK、WNT、AKT和MAPK信号转导途径，在肿瘤细胞迁移、侵袭和EMT进程中具有重要意义。其中，WNT/β-catenin信号在多种肿瘤中被miRNA-1271调控，靶向WNT/β-catenin信号异常活性对于抗癌治疗具有重要意义。

综合研究可发现，miRNA-1271通过调节与细胞周期、糖类和脂类代谢相关转录因子，肿瘤标志蛋白的表达和信号通路，起到抑癌或促癌作用。通过靶点的功能，推断miRNA-1271的功能，可以为研究miRNA作用机制提供思路，也为肿瘤治疗提供新的方向。

3 miRNA-1271与肿瘤治疗

3.1 药物敏感性与耐药性

耐药性是对肿瘤患者的巨大威胁，研究表明，miRNA-1271参与了细胞耐药性的发生。miRNA-1271通过抑制胰岛素样生长因子-1受体（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF1R）/胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）信号通路相关蛋白调节胃癌SGC7901/DDP细胞中的顺铂耐药性[51]；在用顺铂治疗胰腺癌细胞株PANC-1的过程中，miRNA-1271的表达呈剂量依赖性上调，表明miRNA-1271可能介导顺铂的抗癌作用[20]；miRNA-1271可通过调节MTOR的表达，减少顺铂处理的细胞增殖并增加其凋亡，增强结肠癌细胞对化疗药物的敏感性[52]；由miRNA-1271缺乏引起的DNA损伤诱导转录因子3（DNA damage-inducible transcript 3，DDIT3）上调通过其转录调控特性减弱了内分泌抵抗性乳腺癌（endocrine-resistant breast cancer，BCa）细胞中来曲唑的敏感性[53]；miRNA-1271-5p通过靶向CDK1增强HCC细胞系SMMC7721和HuH-7的辐射作用，调节HCC细胞对放射疗法的放射抗性[17]；过表达miRNA-1271可以阻断B细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）mRNA 的翻译，促进替莫唑胺诱导的胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）A172细胞系凋亡，抑制化学耐药性并促进化疗效果[54]。综上可以发现，miRNA-1271可能是药物的靶标，也可以靶向不同基因以增强或抑制药物敏感性。

3.2 临床特征与预后

研究预后因素有助于临床治疗的决策。研究发现，miRNA-1271的表达与胃癌肿瘤大小、肿瘤分期、淋巴结转移和TNM分期呈负相关[1]；卵巢癌组织中，miRNA-1271高表达组患者5年生存率约为68%，低表达组患者5年生存率约为20%，低水平的miRNA-1271与低生存率相关[18]；低水平的miRNA-1271神经胶质瘤患者的预后明显较差，与临床分期密切相关，miRNA-1271高表达组患者5年生存率约为40%，低表达组患者5年生存率约为23%[8]；乳腺癌中miRNA-1271表达水平与肿瘤大小、淋巴结转移和较晚的TNM分期呈负相关[26]；肝癌中miRNA-1271的低表达与肿瘤转移和TNM分期较晚密切相关，miRNA-1271高表达组患者3年总生存率约为42%，低表达组患者3年生存率约为13%[15]。以上研究表明，miRNA-1271表达与多种肿瘤的临床特征相关，可作为部分肿瘤的预后指标。检测miRNA-1271表达水平有助于了解患者预后情况，对肿瘤治疗具有辅助诊断效果。

4 小结与展望

越来越多的研究表明，miRNA在肿瘤进展中发挥重要作用。作为新发现的miRNA，miRNA-1271通过调控肿瘤生长的各种靶基因，如LDHA、FOXQ1、SPIN1、PDK1、TIMP2等，参与调节多种肿瘤细胞中PI3K/AKT、MAPK和WNT等多种信号转导途径，影响肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭、迁移、EMT和转移，并最终影响临床药物治疗和患者预后，在肿瘤的进展中发挥重要作用。目前针对miRNA-1271的研究还十分有限，其重要的功能和生物学特性有待进一步揭示。非编码RNA与各类外周血蛋白标志物联用，提高诊断准确率，已成为临床诊断肿瘤的新方向。随着更多和更大规模的样本调查和对miRNA-1271精确机制的研究，miRNA-1271将有望发展为肿瘤诊断与治疗中有希望的生物标志物或药物干预靶点。