小细胞肺癌综合治疗的研究进展

何娇雪，乐晓燕

成都市温江区人民医院肿瘤科，成都 611135

肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤，每年约有180万例确诊，160万人死于肺癌[1-2]。小细胞肺癌属于低分化神经内分泌癌，占所有肺癌的13%～15%，具有生长迅速、血管密度高、基因组不稳定、早期易转移扩散、TP53和RB1基因普遍失活的特点，在诊断时多数患者为广泛期，仅有1/3为局限期[3]。小细胞肺癌对化疗的灵敏度较高，以铂类为基础的化疗及放疗仍是其主要的治疗方式，其一线治疗的反应率很高（50%～70%），但后期治疗时肿瘤普遍具有耐药性，复发几乎不可避免，治疗效果差。近年来，局限期小细胞肺癌患者的5年生存率为20%～25%，广泛期小细胞肺癌患者的5年生存率低至2%[4-5]。本文对小细胞肺癌的流行病学史、生存相关因素、内科治疗现状、信号通路治疗及免疫治疗的研究进展作一综述。

1 流行病学史

小细胞肺癌具有高度的侵袭性、致死性和广泛转移性，每年约有25万人死于小细胞肺癌[6]。小细胞肺癌与吸烟的相关性最大，绝大部分患者是现在或以前的重度吸烟者，只有2%的病例发生在不吸烟者[7]。

2 生存相关因素

小细胞肺癌患者积极进行放化疗是其长期生存的关键因素。在一项关于局限期小细胞肺癌的研究中，55.5%的患者接受化疗和放疗，20.5%的患者接受单纯化疗，3.5%的患者接受单纯放疗，20.0%的患者既不接受化疗也不接受放疗（0.5%未报告），结果显示，患者的中位生存期分别为18.2个月（95%CI：17.9～18.4）、10.5 个月（95%CI：10.3～10.7）、8.3个月（95%CI：7.7～8.8）和3.7个月（95%CI：3.5～3.8），差异有统计学意义（P＜0.01）[8]。小细胞肺癌患者的生存期受肿瘤微环境中免疫细胞的影响。研究表明，生存期较长的小细胞肺癌患者肿瘤 微 环 境 中 CD3、CD8、CD14、CD20、FOXP3、CD45、CD68阳性细胞比例较高[9]。

3 内科治疗现状

对于局限期小细胞肺癌，铂类联合依托泊苷的化疗方案仍是首选。一项荟萃分析比较了依托泊苷联合顺铂或卡铂治疗局限期小细胞肺癌的临床疗效，结果发现，两组患者的客观有效率分别为67%和66%，中位无进展生存期分别为5.5个月和5.3个月，中位总生存期分别为9.6个月和9.4个月，差异均无统计学意义（P＞0.05），说明顺铂与卡铂在局限期小细胞肺癌中疗效相似，均可选择[10]。在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，依托泊苷或伊立替康联合铂类化疗的客观有效率较高，其重要地位多年未变，仍然是一线治疗的Ⅰ级推荐[11]。由于顺铂具有肾毒性、耳毒性等不良反应，对于不适用顺铂的患者，洛铂也可以作为一线化疗药物[12]。小细胞肺癌容易复发和进展，距离一线治疗6个月以上的复发进展患者，可以继续原方案治疗；距离一线治疗6个月内的复发进展患者，目前拓扑替康仍是二线治疗的首选方案[13]。在三线治疗中，目前多靶点药物安罗替尼依旧被大家推荐为首选治疗药物[14]。

4 信号通路治疗的研究进展

4.1 δ样蛋白3

δ样蛋白3（delta-like protein 3，DLL3）主要位于高尔基体，能够抑制Notch受体1（Notch receptor 1，NOTCH1）信号转导，在体细胞发生中具有关键作用。Notch信号激活在某些肿瘤类型中是致癌的，但在神经内分泌癌中，Notch信号激活则抑制肿瘤的发生和发展[15]。罗伐匹单抗球蛋白（Rova-T）是一种针对DLL3的抗体药物结合物，与细胞表面的DLL3结合后，DLL3被抑制，NOTCH1信号被激活，从而促进小细胞肺癌DNA损伤和细胞死亡[16]。但一项Ⅱ期临床试验表明，罗伐匹单抗球蛋白在三线及以上复发难治小细胞肺癌中的临床活性不高，并伴有相关的不良反应[17]。

4.2 极光激酶A（Aurora A）

极光激酶A是一种有丝分裂蛋白激酶，对纺锤体组装、染色体排列和有丝分裂的进入至关重要[18]。极光激酶A表达下调会导致有丝分裂的G2/M期阻滞，抑制小细胞肺癌细胞的增殖[19]。研究表明，MYC基因和NEUROD1基因高表达的小细胞肺癌易被极光激酶A抑制剂抑制，极光激酶A抑制剂与化疗联合使用时可抑制肿瘤进展。阿利西汀（Alisertib）是一种口服的选择性极光激酶A抑制剂[20]。Owonikoko等[21]在140例MYC基因突变的小细胞肺癌患者中进行了阿利西汀联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇疗效对比的临床试验，结果显示，两组患者的无进展生存期分别为3.68个月和1.80个月（P=0.0003），总生存期分别为7.20个月和4.47个月（P=0.00085），说明阿利西汀的疗效显著。细胞周期调控因子中MYC基因的突变可能是阿利西汀疗效的潜在预测性生物标志物。目前已有基础研究表明，极光激酶B（Aurora B）抑制剂在RB1基因缺失的小细胞肺癌中也是有效的[22]。

4.3 果蝇zeste基因增强子同源物2

果蝇zeste基因增强子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）在小细胞肺癌中常常高表达，在约40%的小细胞肺癌模型中观察到EZH2表达上调会导致schlafen家族成员11（schlafen family member 11，SLFN11）基因沉默，这是小细胞肺癌中EZH2介导的获得性化疗耐药的常见机制。SLFN11表达缺失的增加提高了化疗所致DNA损伤修复的效率。EZH2抑制剂可以抑制SLFN11基因沉默，保持并提高小细胞肺癌患者对化疗的敏感性[23]。研究表明，接受化疗的小细胞肺癌患者的SLFN11水平低于未接受治疗的患者。体外暴露于EZH2抑制剂 EPZ011989（EPZ）一周后，可在 EPZ处理的小细胞肺癌细胞中观察到SLFN11表达显著增加[24]。

4.4 WEE1蛋白激酶

在小细胞肺癌细胞中，RB1和TP53基因联合丢失会导致G1/S期检查点的能力明显缺陷，从而增加了对G2/M期检查点的依赖性。WEE1蛋白激酶是一种细胞周期调节因子，能够特异性地调控细胞周期G2/M期的转换，WEE1抑制剂可以有效地抑制细胞有丝分裂[25]。Lallo等[26]在10个表型不同的小细胞肺癌循环肿瘤细胞外植体模型中对WEE1抑制剂AZD1775联合多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）的疗效进行分析，结果表明，在同一个模型中，这种联合治疗的疗效始终超过顺铂联合依托泊苷，这种组合的临床前数据为临床试验提供了强有力的理论基础。

4.5 海鞘素衍生物鲁比卡丁（Lurbinectedin）

鲁比卡丁是RNA聚合酶Ⅱ抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合，使肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡。在一项Ⅱ期篮子试验（NCT02454972）中，105例小细胞肺癌患者接受了鲁比卡丁治疗，中位随访时间为17.1个月，客观有效率为35.2%（95%CI：26.2%～45.2%）。从整体反应来看，鲁比卡丁作为小细胞肺癌的二线治疗是有效的，且安全性是可接受的[27]。值得注意的是，作为国内外指南推荐的二线治疗首选药物拓扑替康的两个Ⅲ期随机临床研究显示，其客观有效率仅约为16%[28-29]。鲁比卡丁是小细胞肺癌含铂化疗进展后的一种可行、有效的治疗方案。

4.6 PARP

PARP于1963年首次被鉴定，PARP2通过与DNA损伤部位结合并合成聚腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）核糖链以此来检测、标记DNA单链断裂[30]。乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2是DNA双链断裂修复途径中涉及同源重组的关键介质。在BRCA1/2基因突变的情况下，PARP介导的DNA单链断裂修复是重要的修复途径[31-32]。小细胞肺癌中PARP蛋白表达水平上调，对PARP抑制剂敏感，目前已有了关于PARP抑制剂奥拉帕尼通过抑制DNA修复增强化疗抗肿瘤活性的临床验证。有研究者在治疗后进展的小细胞肺癌中进行了奥拉帕尼联合替莫唑胺的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，客观有效率为41.7%，中位无进展生存期为4.2个月（95%CI：2.8～5.7），中位总生存期为8.5个月（95%CI：5.1～11.3）[33-34]。一项Ⅱ期临床试验结果表明，与替莫唑胺联合安慰剂组相比，替莫唑胺联合维利帕尼组患者的客观有效率明显改善。亚组分析结果显示，SLFN11的表达情况与患者的无进展生存期和总生存期有关，SLFN11是预测PARP抑制剂治疗小细胞肺癌疗效的可行生物标志物[35]。ECOG-ACRIN 2511研究结果显示，在广泛期小细胞肺癌一线化疗的基础上加用维利帕尼具有一定的疗效，研究达到了预定的终点[36]。

5 免疫治疗的研究进展

5.1 伊匹单抗（Ipilimumab）

伊匹单抗是一种具有免疫调节作用的人单克隆抗体，可与T细胞上的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）结合[37]。伊匹单抗在与CTLA4结合时，会传递抑制T细胞启动的信号，促进抗肿瘤免疫反应。在一项随机Ⅱ期临床研究中，接受伊匹单抗联合紫杉醇和卡铂治疗的小细胞肺癌患者的免疫功能有明显改善[38]。一项针对新诊断的广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究结果显示，化疗联合伊匹单抗与单纯化疗患者的中位生存期分别为11.0个月和 10.9 个月（HR=0.94，95%CI：0.81～1.09，P=0.3775）[39]。

5.2 纳武单抗（Nivolumab）

程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）常在肿瘤内的肿瘤细胞和非肿瘤细胞上表达，这种蛋白能够与T细胞上的程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）相互作用，抑制T细胞活化，促进T细胞衰竭。PD-1抑制剂纳武单抗是一种人免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）单克隆抗体，可与PD-1结合，阻断其与PD-L1的相互作用，从而激活T细胞活性及抗肿瘤免疫。在关于晚期小细胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验CheckMate 032中，纳武单抗单药治疗时，肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）高表达患者的客观有效率为21%，群体的客观有效率为11%；纳武单抗联合伊匹单抗治疗时，TMB高表达患者的客观有效率为46%，群体的客观有效率为22%[40-41]。Ready等[42]采用纳武单抗对109例小细胞肺癌患者进行三线及以上治疗，结果表明，中位随访时间为28.3个月，客观有效率为11.9%（95%CI：6.5%～19.5%），12个月和18个月总生存率分别为28.3%和20.0%。说明纳武单抗治疗复发性小细胞肺癌的有效反应持久，且耐受性良好，可作为小细胞肺癌三线及以上治疗方案之一。目前在中国临床肿瘤学会指南中，纳武单抗单药治疗是小细胞肺癌三线治疗的Ⅱ级推荐，纳武单抗单药或联合伊匹单抗在美国综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）临床实践指南中小细胞肺癌的后续系统治疗中也不是首选方案，而是其他推荐方案。

5.3 阿替利珠单抗（Atezolizumab）

在IMpower133/NCT02763579临床试验中，研究者分别采用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗治疗小细胞肺癌，结果显示，其中位总生存期分别为12.3个月和10.3个月（HR=0.7，95%CI：0.54～0.91，P=0.007），中位无进展生存期分别为5.2个月和4.3个月（HR=0.77，95%CI：0.62～0.96，P=0.02）[43]。说明在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，与单纯化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗可显著延长患者的总生存期和无进展生存期。阿替利珠单抗的有效率明显，中国临床肿瘤学会指南、NCCN肿瘤学临床实践指南均推荐其联合依托泊苷、卡铂治疗小细胞肺癌，并使用阿替利珠单抗进行后续的维持治疗。

5.4 德瓦鲁单抗（Durvalumab）

在里海试验（NCT03043872）中，与单纯化疗（铂类+依托泊苷）相比，PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗联合铂类及依托泊苷治疗后，小细胞肺癌患者的总生存期显著提高（HR=0.73，95%CI：0.59～0.91，P=0.0047），中位生存期为13.0个月（95%CI：11.5～14.8）。在一线治疗中，德瓦鲁单抗联合铂类及依托泊苷显著改善了广泛期小细胞肺癌患者的总生存期，治疗方案可行[44]。目前德瓦鲁单抗在NCCN肿瘤学临床实践指南中是小细胞肺癌一线治疗的首选方案，但在中国临床肿瘤学会指南中是一线治疗的Ⅲ级推荐。

5.5 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

在Ⅰ期临床试验KEYNOTE-028中，研究者采用帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗广泛期小细胞肺癌，中位随访时间为9.8个月（95%CI：0.5～24.0），客观有效率为33%（95%CI：16%～55%），帕博利珠单抗在PD-L1阳性表达的小细胞肺癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性[45]。Ⅲ期临床试验KEYNOTE-604比较了安慰剂联合依托泊苷和铂类与帕博利珠单抗联合依托泊苷和铂类治疗小细胞肺癌的疗效，结果显示，后者的无进展生存期有所改善，但总生存期没有明显获益[46]。帕博利珠单抗在小细胞肺癌中的临床应用有待进一步研究，目前在中国临床肿瘤学会指南中是三线治疗的Ⅱ级推荐。

6 小结与展望

小细胞肺癌的恶性程度极高，诊断时多数已是广泛期，虽然患者对一线铂类联合依托泊苷化疗的敏感度和有效率均较高，但难免肿瘤发生进展。随着目前各种遗传信号通路、蛋白质组学及转录组学的不断研究及靶向治疗、免疫治疗的不断探索，小细胞肺癌的治疗方案越来越多，有效率逐渐提高，目前免疫治疗的前景明朗，阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗已被写入国内外肿瘤临床指南中，相信未来小细胞肺癌的治疗会获得突破性进展。