乳腺癌脑转移的研究进展

刘德总，杨颖涛

郑州大学第五附属医院乳腺外科，郑州 450052

随着乳腺癌患者生存时间的明显延长和化疗药物对原发病灶部位肿瘤复发的有效控制，乳腺癌脑转移的发病率逐年升高[1]。血-脑脊液屏障的存在极大地削弱了大部分化疗药物对脑肿瘤的杀伤作用，使脑转移患者的预后极差。手术和放射治疗虽然延缓了疾病的进展，但也很难彻底清除体内的肿瘤细胞，因此，新的化疗药物和小分子靶向药物的研发对此部分患者的意义重大。

1 不同分子亚型乳腺癌的脑转移特征

晚期乳腺癌脑转移的比例为10%～15%[2]。一项纳入206 913例乳腺癌患者的回顾性研究发现，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性乳腺癌患者脑转移的发生率最高（1.0%）[3]。HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移的比例为30%～55%[4]。抗HER2靶向治疗延长了乳腺癌患者的生存期，提高了颅外病灶的控制率，但靶向药物不能透过血-脑脊液屏障，使中枢神经系统成为肿瘤细胞的聚集地，这是导致HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移的比例明显增高的原因之一。然而，另一项纳入159 344例乳腺癌患者的回顾性分析结果却表明，4.8%的患者被确定为Ⅳ期患者，脑转移的发生率为1.9%，在4种分子亚型中，三阴性乳腺癌患者更易发生脑转移[5]。相类似的是，一项大型回顾性分析结果显示，三阴性乳腺癌具有较高的脑转移风险（OR=1.95，95%CI：1.61～2.35）[6]。亦有研究发现，三阴性乳腺癌患者出现脑转移瘤的比例为25%～46%[7-8]；由于其恶性程度高，侵袭性强，其发生脑转移的时间明显早于HER2阳性乳腺癌；激素受体阳性乳腺癌的恶性程度低于三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌，此亚型脑转移患者的预后较好，很少出现脑转移。

乳腺癌转移瘤虽然是由原发性肿瘤中的部分细胞所触发，但是，在脑转移灶形成的过程中也会发生基因和表型的改变。有研究对15例乳腺癌患者的原发灶和脑转移灶进行了二代测序，未检测到二者突变谱的差异有统计学意义，在原发灶中的一些重要驱动基因如TP53、PIK3CA、KIT、MLH-1和RB1在脑转移灶中也可被检测到[9]。但是，有研究通过对原发灶与转移灶的受体状态进行比较发现，16%～22%的HER2阴性乳腺癌脑转移组织会转变成HER2扩增和（或）突变，50%的乳腺癌患者脑转移组织出现了激素受体表达的缺失[10-11]。

此种突变的存在给乳腺癌脑转移的治疗带来了更大的困难。乳腺癌发生脑转移后，转移灶分子亚型的再评估是选择治疗药物的重要依据，与患者的预后密切相关。目前，常用的评估方法是原发灶与脑转移灶分子表达量的检测，但由于颅脑不同于其他器官，目前仅能通过外科手术获得组织进行病理检测，但手术风险高，创伤大，因此，此项检测技术仍未取得突破性进展。随着医学技术的进步，人们对疾病的认识进一步加深，治疗手段不断创新。肿瘤细胞必须通过血-脑脊液屏障，并与脑细胞相互作用才能形成颅内转移灶。转移瘤能在脑微环境中生长是肿瘤细胞基因突变和肿瘤细胞对脑微环境适应的结果[11]。由于需要同时治疗颅内和颅外病变，而脑转移瘤的病程短且病情重，因此，乳腺癌脑转移患者的治疗存在困难。

2 乳腺癌脑转移的机制

2.1 乳腺癌脑转移的通路和受体

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路及下游抑癌基因张力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog，PTEN）通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）通路、磷脂酰肌醇3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）通路在乳腺癌脑转移中发挥着重要作用。MTOR被认为是PI3K蛋白激酶家族的成员。PI3K信号通路的激活与内分泌治疗耐药有关。在既往的研究中，内分泌治疗药物中添加的MTOR抑制剂依维莫司显示出抗肿瘤的活性。依维莫司联合芳香化酶抑制剂可延长既往接受过非甾体芳香化酶抑制剂治疗的激素受体阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存期[12]。但是，该项实验的17个排除标准包括脑转移史和既往接受过依西美坦或MTOR抑制剂治疗，即该项实验并未纳入乳腺癌脑转移患者，因此，依维莫司在治疗乳腺癌脑转移方面的疗效有待更多的实验去验证。

2.2 乳腺癌脑转移的代谢相关蛋白

肌氨酸在HER2阳性乳腺癌中高表达，抑制肌氨酸的合成可抑制乳腺癌的生长，但具体机制仍需深入研究[13]。研究表明，在卵巢癌组织中，氧化还原缓冲系统如硫氧还蛋白、谷胱甘肽系统和抗氧化系统如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶系统均存在不同程度的过表达或低表达[14]。活性氧（reactive oxygen species，ROS）可以氧化还原各种肿瘤转移的信号通路上敏感的蛋白，激活关键信号转导蛋白的翻译后修饰。有研究发现，乳腺癌的转移瘤（包括脑转移瘤）中ROS相关蛋白的表达水平明显升高[15]。乳腺癌脑转移灶中过氧化氢酶的位点具有特异性，与骨转移灶相比，乳腺癌脑转移灶中过氧化氢酶的表达水平较高，同时，ROS相关蛋白的表达与患者的预后相关[16]。乳腺癌脑转移的发生与原发灶的特异性相关，脑转移组织常高表达HER2、人表皮生长因子受体3（human epidermalgrowth factor receptor 3，HER3）、环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、神经源性丝氨酸蛋白酶抑制剂、神经营养素和糖基转移酶，低表达抑癌基因PTEN，这些结论可能能够为乳腺癌脑转移的诊疗提供新的思路和方法。

2.3 乳腺癌脑转移的其他研究

2.3.1 乳腺癌脑转移与代谢改变 研究发现，脑转移性乳腺癌细胞进化出了不依赖葡萄糖而生存和增殖的能力，这是由于葡萄糖异生作用增强以及谷氨酰胺和支链氨基酸的氧化作用，共同维持了嘌呤合成的非氧化戊糖途径；另外，沉默脑转移细胞中果糖-1，6-二磷酸酶的表达降低了转移细胞的存活能力，提高了具有转移免疫活性的宿主的生存率，而临床发现人类乳腺癌患者的脑转移比相应的原发性肿瘤表达更高水平的果糖-1，6-二磷酸酶和糖原[17]。这一发现可能帮助找到一种靶向干预糖异生途径治疗晚期乳腺癌患者的方法，有待进一步探讨。

2.3.2 乳腺癌脑转移与基因异常表达 研究发现，O-糖基化引发剂GALNT9、微管动力调节器CCDC8和具有广泛靶点的转录因子BNC1在原发灶和转移灶中的甲基化程度、时间不同。其中，GALNT9在脑转移瘤和其他中枢神经组织中的表达水平高，而在正常乳腺组织中的表达水平低[18]。是否可以通过BNC1、GALNT9、CCDC8基因表达的差异开发新的药物尚需更多的研究加以验证。

2.3.3 乳腺癌脑转移与环状RNA表达谱 环状RNA（circular RNA，circRNA）是一种新型表观遗传过程调控因子，在肿瘤的发生和转移过程中起着重要作用。研究发现，关于circRNA/微小RNA（microRNA，miRNA）的 研 究 发 现 ，Hsa-circ-0001944可能通过吸收miRNA-509并干扰其与下游靶点的结合而参与乳腺癌的脑转移过程。Hsacirc-0001944通过hsa-circ-0001944/miRNA-509/RhoC-TNF-a轴在乳腺癌脑转移中发挥关键性的作用[19]。识别调控乳腺癌脑转移关键步骤的关键分子和机制，不仅是揭示乳腺癌脑转移的前提，也是开发未来创新治疗的预测和诊断生物标志物、治疗靶点的前提。

2.3.4 乳腺癌脑转移与乳腺癌细胞休眠模型 乳腺癌细胞可以在转移部位保持休眠状态，当乳腺癌细胞被激活时，可在原发性肿瘤治疗数年后发生转移。脑内休眠的乳腺癌细胞被激活后可导致乳腺癌脑转移发生。有研究利用HA（透明质酸）水凝胶提供的生物物理线索建立脑转移性乳腺癌细胞的休眠模型，结果发现，MDA-MB-231Br和BT474Br3脑转移性基底细胞癌在软质（0.4 kPa）HA水凝胶上培养时呈现休眠表型，而在硬质（4.5 kPa）HA水凝胶上培养时，EdU和Ki67的阳性率明显降低，进一步了解了乳腺癌脑转移的休眠状态，为抗转移药物的筛选提供了参考依据[20]。

2.3.5 乳腺癌脑转移与细胞的增殖、凋亡 为了证明脑脊液在脑皮质转移的适应、增殖和建立过程中起到了关键性的作用，有研究建立了新的细胞系模拟乳腺癌皮层和皮层下转移过程，结果显示，皮层乳腺癌脑转移细胞比皮层下乳腺癌脑转移细胞表现出更大的增殖能力，这些生长因子可同时滋养中枢神经系统和肿瘤细胞。特别的是，星形细胞旁分泌因子胰岛素样生长因子结合蛋白2（insulin like growth factor binding protein 2，IGFBP2）抗体和CHI3LI促进了皮质转移细胞的增殖和转移灶的形成。这提示除了现有的治疗方式外，抑制IGFBP2和CHI3LI信号是否可作为一种有效的靶向乳腺癌皮质转移的治疗策略值得进一步的研究加以论证[21]。

3 乳腺癌脑转移的治疗

3.1 HER2阳性乳腺癌脑转移治疗

30%～55%的HER2阳性乳腺癌会发生脑转移，其风险因素：①年龄≤40岁；②肿瘤直径＞2 cm；③淋巴结阳性；④未经辅助治疗或辅助治疗开始较晩；⑤首次复发为肺转移。美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2020年会讨论了HER2阳性乳腺癌脑转移治疗的新进展。HER2 CLIMB研究对妥卡替尼（Tucatinib）联合曲妥珠单抗和卡培他滨与安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨的临床疗效进行了比较，结果显示，妥卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨可明显缓解HER2阳性乳腺癌脑转移患者的疾病进展或降低其死亡风险；妥卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）明显长于安慰剂对照组，疾病进展或死亡风险较安慰剂组患者低 52%（HR：0.48，95%CI：0.34～0.69，P＜0.01）[22]。HER2 CLIMB是第一个纳入了存在未治疗的脑转移、局部治疗后脑转移患者的随机的、双盲的试验，证实了乳腺癌患者可以从免疫治疗中获益，具体获益人群视情况而异，需要密切关注治疗毒性和获益率。未来的试验将采用更广泛的纳入标准以确保临床患者真正获益。妥卡替尼是治疗脑转移的有效药物，但对于脑转移，更应注重的是预防而非治疗。

来那替尼（Neratinib）是一种靶向HER2的Ⅱ型激酶抑制剂，与拉帕替尼（Lapatinib）类似。NALA随机Ⅲ期试验比较了来那替尼+卡培他滨与拉帕替尼+卡培他滨对HER2阳性转移性乳腺癌的疗效，初步分析发现，在联合用药的情况下，患者疾病进展的风险降低了24%，生存率也出现了升高的趋势[23]，提示持续抗HER2治疗在HER2阳性脑转移的预防及治疗中有很大的作用。之所以脑转移患者的药物治疗效果差，原因之一是许多药物分子无法透过血-脑脊液屏障。早期报道也证实了T-DM1在治疗进展性HER2阳性脑转移患者中的优势。在临床前模型中，T-DM1在HER2驱动或PI3K驱动的乳腺癌脑损伤中显示出了克服曲妥珠单抗治疗耐药的能力，明显延缓了这些肿瘤的转移和生长。有研究表明，血-脑脊液屏障在脑转移的发生过程中被破坏，另外，对帕妥珠单抗和T-DM1的放射性标记研究显示，这两种分子在HER2阳性乳腺癌脑转移灶中均有聚集，表明这两种药物分子可通过血-脑脊液屏障或被破坏的血-脑脊液屏障允许这两种药物分子通过[24]。亦有研究证明了T-DM1在脑转移微环境中的功效及T-DM1治疗进展性HER2阳性乳腺癌脑转移患者的益处[25-28]。Krop等[26]的研究分析了T-DM1与卡培他滨+拉帕替尼分别对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗效果，结果表明，对于接受治疗的无症状中枢神经系统转移的患者，T-DM1能更明显地改善其OS情况。Parsai等[29]的研究表明，对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者，拉帕替尼与立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）治疗联合使用可提高局部脑转移的控制率，不会增加放射性坏死率，且任何时间点与SRS联合使用均有助于患者的生存获益。

3.2 三阴性乳腺癌脑转移治疗

三阴性乳腺癌的侵袭性强，恶性程度较其他类型乳腺癌高，容易转移和复发。三阴性乳腺癌患者脑转移的发生率高，常规化疗对其疗效有限，因此，临床上迫切需要新的分子靶向治疗药物。关于聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂奥拉帕尼的Ⅲ期临床试验结果显示，其对三阴性乳腺癌和乳腺癌易感基因突变的患者有较好的疗效[30]。血管内皮生长因子在脑转移血管生成过程中起重要作用。贝伐珠单抗联合化疗可以提高乳腺癌脑转移患者的临床疗效[31]。贝伐珠单抗可抑制血管内皮生 长 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作用于脑坏死区域周围的血管组织。有研究证实，一定剂量的贝伐珠单抗能延迟脑坏死的发生，有效缓解脑坏死引起的症状，改善患者的卡氏功能状态和脑坏死症状[32]。然而，坏死是不可逆的，停药后，局部缺氧、缺血的脑坏死区域很容易导致放射性脑坏死的复发[33]，进一步研究探讨贝伐珠单抗适应证、最佳给药方式及其耐药性均是必要的。此外，免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌的治疗中取得了初步的疗效[34-35]。

3.3 乳腺癌脑转移的放射治疗-全脑放射治疗与立体定向放射外科治疗

SRS治疗能通过高精度地传送光子辐射从而实现对病灶的局部控制，优于全脑放射治疗（whole brain radiotherapy，WBRT），但易引起神经并发症。一项荟萃分析指出，对于年龄＜50岁的患者，单独应用SRS不会影响脑转移灶复发，可使特定患者获益[36]。当脑转移复发时，WBRT或再次进行SRS可作为挽救治疗方法。SRS因具有高精确度、微创性等特点而被广泛用于脑转移瘤的治疗。SRS适用于颅内1～3个转移灶、瘤体直径＜3 cm、全身疾病被控制及健康状况较好的患者。Tsao等[37]的荟萃分析研究比较了仅采用SRS与采用WBRT联合SRS治疗脑转移瘤的疗效，结果显示，WBRT联合SRS并不能延长多发脑转移瘤患者的OS。但是，相较于仅采用SRS治疗的患者而言，采用SRS联合WBRT治疗乳腺癌脑转移可以降低局部肿瘤的复发率和远处转移率。

3.4 外科手术与SRS联合治疗

一项前瞻性随机对照试验发现，SRS与外科手术的局部控制率、总体生存率差异不明显[38]。术后行SRS患者的OS尽管与术后行WBRT患者的OS相似，但SRS延长了认知功能减退时间[39]。这为术后放射治疗的选择提供了循证学依据。

4 乳腺癌脑转移患者的预后

乳腺癌脑转移患者的预后较好，但治疗相关的毒性成为该领域的研究热点。研究显示，HER2阳性乳腺癌脑转移患者的OS为41个月；三阴性乳腺癌脑转移的发生率为25%～46%，发生脑转移的时间明显早于HER2阳性乳腺癌和激素受体阳性乳腺癌，患者的中位OS为6个月（3～9个月）。激素受体阳性乳腺癌的恶性程度低于三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌，脑转移患者的预后较好，中位OS为15～17个月[40]，较少出现脑转移。

5 小结与展望

脑转移是晚期乳腺癌常见的并发症。目前尚无明确的生物标志物或治疗靶点用于其风险预测、早期诊断和临床治疗。随着乳腺癌患者生存期的延长，乳腺癌脑转移的发生率也相应提高。乳腺癌脑转移患者的病情进展迅速，预后差。目前，乳腺癌脑转移的治疗仍不成熟。在后续的研究中仍需进行大样本量的研究，更加详尽地评价不同治疗方法对乳腺癌转移灶及预后的影响，从而更加精准地对乳腺癌脑转移患者进行个体化治疗。