阿托伐他汀抑癌作用的研究进展

李超男，陈振军

（1. 沈阳医学院神经外科学专业2017 级硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2. 沈阳医学院附属第二医院神经外科）

阿托伐他汀（商品名为立普妥），是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxyl-3-methylglutaric coenzyme A，HMG CoA）的选择性抑制剂，分子结构中包含一个苯环和一个氮杂环，分子量较其他的他汀类分子量大，具有见效快、降脂作用强及作用时间长等特点，可以通过降低肝脏的生物合成降低体内的胆固醇，除了降脂功能外，阿托伐他汀还起到抑制血管平滑肌的增殖、迁移及促进其凋亡的作用，能够改善患者的血流变及血液黏度，从而改善心功能、血管内皮功能及凝血功能，临床上可以用来预防冠心病等多种疾病，作用广泛［1-4］。目前，有研究指出阿托伐他汀具有抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的分化及凋亡，影响细胞周期及分子信号传导等作用，且不良反应较常规的化疗药物小，有望将阿托伐他汀用于肿瘤的治疗［4-5］。本文主要对阿托伐他汀对各类肿瘤的抗肿瘤作用进行综述。

1 阿托伐他汀与乳腺癌

乳腺癌威胁着世界上所有女性的健康，目前对阿托伐他汀在乳腺癌细胞中的作用机制尚不完全明确。有研究指出阿托伐他汀可以直接抑制乳腺癌细胞的增殖，尤其是乳腺癌的转移癌部位细胞的增殖，其具体机制尚不确定［6］。有研究发现，阿托伐他汀可以通过诱导乳腺癌细胞的凋亡和自噬来抑制乳腺癌细胞的增殖［7-9］，具体机制是通过抑制乳腺癌细胞增殖、侵袭、上皮间质转化（EMT）和 PTEN／AKT 通路，从而促进乳腺肿瘤细胞凋亡［7］。阿托伐他汀不仅可以抑制乳腺癌细胞的增殖，对乳腺癌的化疗患者出现的副作用也能起到一定的治疗作用，有研究指出阿托伐他汀能够降低乳腺癌患者化疗期间的浑身瘙痒、乳房水肿及疼痛［10］。故阿托伐他汀有望投入乳腺癌的治疗中。

2 阿托伐他汀与膀胱癌

膀胱癌是临床上常见的恶性肿瘤。有研究指出，阿托伐他汀能有效抑制膀胱癌EJ 和5637 细胞的增殖，主要是诱导膀胱癌细胞的凋亡及G1／S 期的阻滞，且有效地激活膀胱癌细胞的自噬［11］。另有研究指出，阿托伐他汀对体外培养的膀胱癌细胞具有细胞毒性作用［12］，以上两种作用机制均具有剂量和时间的依赖性。但是阿托伐他汀在治疗膀胱癌的前景上并不乐观，有专家通过回顾性研究指出他汀类药物并不会改善临床结果，尤其是在接受膀胱卡介苗（BCG）免疫治疗的浸润性膀胱癌（NMIBC）患者［13］，故他汀类药物对于膀胱癌的治疗还有待研究。

3 阿托伐他汀与结肠癌

结肠癌在临床上越来越常见，其复发率及病死率高。有研究发现，阿托伐他汀协同其他药物能抑制结肠癌细胞的增殖［14-17］。阿托伐他汀联合根皮素（Phoretin）可以诱导结肠癌细胞的凋亡，并且下调了cyclin B 的表达，上调了phospho-cdc2和 Myt1 的表达，从而起到了抑癌作用［15］。而阿托伐他汀联合诺比列汀能诱导结肠癌细胞的凋亡，延长结肠癌细胞周期进程，抑制结肠癌周围血管的形成，从而抑制结肠癌的增殖及转移［17］。另有研究指出，阿托伐他汀可能通过组蛋白甲基化转移酶（Ezh2）介导的表观遗传改变抑制肿瘤的进展，从而在切除结肠癌后提高患者的生存率［18］。

4 阿托伐他汀与前列腺癌

有研究表明，阿托伐他汀与其他药物协同具有抑制前列腺癌增殖的作用［19-21］。二甲双胍和阿托伐他汀能抑制NF-κB 活性，引起凋亡基因的表达［20］。阿托伐他汀和咖啡因联合下调磷酸化AKT、磷酸化 ERK1／2、抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 Survivin 水平，从而抑制肿瘤的迁移、侵袭及形成［21］。有研究指出阿托伐他汀本身就具有抑癌作用，其机制是将参与自噬的基因上调，进而诱导前列腺癌细胞的自噬，抑制其增殖［22］。还有研究表明阿托伐他汀能提高晚期接受雄激素阻断治疗的前列腺癌患者的生存率［23］。故阿托伐他汀有望用于前列腺癌的治疗。

5 阿托伐他汀与胶质瘤

脑胶质瘤是神经外科较为常见的恶性肿瘤，以高死亡率、高致残率为特点，目前在临床上尚无良好的治愈方法。近年来有研究指出，阿托伐他汀对胶质瘤的增殖、浸润及迁移起到抑制作用［24-27］，其作用机制尚不明确。Bayat 等［24-26］发现，阿托伐他汀能抑制胶质瘤细胞中 VEGF、CD31、Bcl -2、Caspase-3 的表达来抑制胶质瘤球体的血管生成，从而抑制胶质瘤的增殖，促进胶质瘤的凋亡。Oliveira 等［27］发现，阿托伐他汀对胶质瘤细胞有细胞毒性作用，主要通过拮抗离子活性及阻断谷氨酸受体而起作用，此作用和多数化疗药物相似，但较化疗药物相比，有较少的副作用。另有研究表明阿托伐他汀能通过抑制Ras 通路增强替莫唑胺的疗效［28］。所以阿托伐他汀有望应用于胶质瘤的治疗。

6 阿托伐他汀与白血病

目前认为阿托伐他汀可以抑制白血病细胞的增殖［29-32］。有研究发现，阿托伐他汀可通过抑制PI3K／ATK／mTOR 信号通路抑制白血病细胞的增殖，诱导其细胞凋亡［29-30］。Vilimanovich 等［31］则发现，他汀类药物可以选择性地降低细胞内胆固醇水平，但不能抑制蛋白的法尼基化修饰或香叶基化修饰，从而诱导白血病细胞的自噬，进而抑制其增殖。另有研究发现，阿托伐他汀可以通过抑制甲羟丙酸途径使细胞在G0／G1 期百分比显著增加，使细胞周期的S 期和G2／M 期百分比减少，进而影响细胞周期的进展，从而抑制白血病细胞的增殖［32］。故阿托伐他汀在白血病治疗的前景上较为明朗。

7 阿托伐他汀与其他肿瘤

有研究指出，阿托伐他汀在体外具有抑制卵巢癌细胞的增殖和转移、诱导细胞凋亡及自噬的作用，主要是通过抑制AKT／mTOR 和激活 MAPK通路来诱导自噬、凋亡和细胞周期G1 期阻滞［33］。另有研究指出阿托伐他汀还能抑制胆管癌细胞的迁移，诱导细胞的凋亡，但具体机制不明确［34］。阿托伐他汀还能够抑制胃癌细胞的增殖并诱导其凋亡，其作用机制可能与诱导细胞G0／G1 期阻滞、上调Caspase-3 和Bax 蛋白和下调MMP-9 和Bcl-2蛋白有关［35］。阿托伐他汀还能通过抑制 RhoC 的活性来降低头颈癌细胞的活力、侵袭性及增殖能力，还可在体内抑制血管生成及肺转移［36］。阿托伐他汀还能降低肝癌细胞的增殖及迁移能力［37］。

综上所述，阿托伐他汀在不同肿瘤中的作用机制不尽相同，为癌症的治疗提供了新的方法，在临床中具有较大的应用前景。但阿托伐他汀的抑癌作用机制仍不十分明确，且不同剂量的阿托伐他汀在各类肿瘤作用中的影响也不明确，还需进行深入研究来确定治疗各类肿瘤的阿托伐他汀的安全有效的剂量范围。