心力衰竭及心室重构相关新型生物标志物的研究进展

刘姗姗，吴桂平

（1. 沈阳医学院研究生院2016 级硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2. 沈阳医学院附属第二医院心内二科）

心力衰竭是由多种心血管疾病引起的临床复杂综合征，心力衰竭诊断及治疗指南2018 指出发达国家的心力衰竭患病率约为 1.5%～2.0%，＞70岁老年人群患病率≥10%［1］。一项涉及城市和农村人口的15 518人的统计显示，2000 年中国35 ～74 岁人群中，慢性心力衰竭患病率为0.9%（男0.7%，女1.0%），中国约有400 万慢性心力衰竭患者［2］。China-HF 研究显示，住院的心力衰竭患者病死率为4.1%［3］。可见心力衰竭患者是高患病率、高住院率和高死亡率的人群。心室重构是心力衰竭发生发展的基本病理机制，心肌细胞纤维化使心肌整体收缩力下降；纤维化的增加使心室顺应性下降，重构更加明显，心肌收缩不能发挥有效的射血效应，形成恶性循环，导致心力衰竭走向不可逆转的终末阶段［4］。

血清生物标志物是与心血管疾病发生发展、诊断治疗及预后相关的血液生化指标。近年来，多种血清生物标志物逐渐被医学研究者发现、认识及应用于临床。现就一些新型生物标志物在心力衰竭、心室重构中的应用及进展做一综述。

1 血清可溶性基质溶素-2（soluble ST2，sST2）

生长刺激表达基因-2（又称人基质裂解素-2）（growth stimulation gene-2／suppression of tumorigenicity-2，ST2）包 括 4 个亚型：ST2L、sST2、ST2LV 和 ST2V。Tominaga［4］首次在小鼠 BALB／c-3T3）纤维细胞中发现一个cDNA 克隆编码蛋白与IL-1R 胞外结构相似，称之为可溶性 ST2 蛋白（sST2），sST2 仅由 1 个含 9 个氨基酸的 C 末端序列组成，主要表达在心肌细胞、成纤维细胞、视网膜、血管内皮细胞如主动脉、冠状动脉等大血管和微血管。研究显示，当心肌细胞和成纤维细胞受到机械牵拉时，sST2 可阻断IL-33／ST2L 发挥作用，减弱IL-33 的抗心肌纤维化的心脏保护作用，增加心肌纤维化、心室重构和心室功能障碍，最终导致心室重构及心力衰竭的发展［5］。Weinberg等［6］用多变量回归分析发现，sST2 可以作为独立于BNP 及NT-ProBNP 的预测严重心力衰竭患者（NYHA Ⅲ～Ⅳ级）的死亡或心脏移植等不良预后的独立预测因子。在心力衰竭患者中，sST2 水平的升高与死亡率或未来再发心力衰竭的风险增加有关，并且与心室结构和功能的标记物相关［7］。Wojtczak-Soska 等［8］研究显示 sST2 水平与年龄（P＝0.67）、BMI（P＝ 0.19）、hs-TnT（P＝ 0.7）、心率（P＝ 0.61）、eGFR（P＝ 0.67）等指标无相关性，而与NT-ProBNP 呈显著正相关（r＝0.39，P＝0.01），这也说明血清 sST2 在诊断某些高龄、超重肥胖、心肌梗死、肾功能不全的心力衰竭患者时会优于BNP，当然两者的联合应用对于心力衰竭患者诊断、预后诊断价值会更佳，这还需要临床进一步验证。

2 半乳糖凝集素-3（Galectin-3）

Galectin-3 也称半乳糖结合蛋白-3，是唯一的嵌合体型单价结构半乳糖凝集素。巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等多种炎症细胞及肺脏、子宫、肾上腺等脏器均可产生Galectin-3。Galectin-3是基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶-6（MMP-6）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的底物［9］。

Galectin-3 与心力衰竭发生风险密切相关。Cui 等［10］选择 217 例心力衰竭患者和 30 例健康体检者，收集静脉血检测Galectin-3 和sST2 在循环中的表达，发现Galectin-3 水平每增加1SD，具有保留射血分数（HFpEF）的心力衰竭患者的终点事件风险增加 2.33 倍（95%CI：1.72 ～2.94，P＝0.009）。此外在心力衰竭发生前后，Galectin-3 由活化的巨噬细胞产生，诱导成纤维细胞沉积、增加纤维化，导致心室重构和顺应性降低［11-13］。发生急性冠脉综合征后血清Galectin-3 水平的增加与2 年内发生心力衰竭风险增加［14］、弗拉明翰后代队列中心力衰竭的累积10 年发病率增加［15］以及心力衰竭患者的 18 个月存活率降低［16］有关。此外，一项来自3 个独立队列、涉及902 例患者的Meta 分析发现，与 Galectin-3 浓度低于 17.8 ng／ml 的患者相比，结果超过此值的患者在出院后再次因心力衰竭住院治疗的可能性显著增加；在对年龄、性别、纽约心脏协会分级、肾功能（eGFR）、左室射血分数和BNP 进行调整后，Galectin-3 仍然是心力衰竭再住院的独立预测因子［17］。因此在因心力衰竭住院的患者中，血浆Galectin-3水平有助于预测近期再住院。在 Schindler 等［13］的研究中 Galectin-3 被证实与传统炎症标志物（hs-cTnI及 BNP）相比，不管是在健康人还是稳定型心力衰竭患者，其都具有生物变异率低及稳定性高的特点，其受年龄、性别、肝肾功能等的影响更小。综上所述，Galectin-3 在心力衰竭早期诊断、指导治疗及预后评估中具有一定的临床应用价值，有望成为继BNP 和NT-proBNP 之后心力衰竭的潜在治疗靶点。

3 生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）

GDF-15 是转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）细胞因子超家族成员之一。它也被称为前列腺源性因子（prostate derived factor，PDF）、巨 噬 细 胞 抑 制 细 胞 因 子 -1（macrophage inhibitory cytokine - 1，MIC - 1）、NSAID 活化基因（NSAID-activated gene，NAG-1）和胎盘 TGF-β（placental TGF-beta，PTGFB）［18］。虽然GDF-15 的确切功能尚不完全清楚，但已被证明在正常生理状态下，其在所有组织类型中均有弱表达，在肺部、心脏或肾脏疾病中，GDF-15表达增加［19-20］，包括压力过载在内的各种形式的心脏应激会增加GDF-15 的表达。

动物实验表明，GDF-15 具有抗肥大性［21］、抗炎、抗凋亡的作用，对心脏损伤具有保护作用。Stahrenberg 等［22］研究射血分数正常的心力衰竭（HFnEF）患者中血浆 GDF-15 水平，在射血分数降低型心力衰竭 HFrEF（n＝ 86）、HFnEF（n＝142）、健康对照组（n＝ 188）3 组间进行比较，HFnEF 中 GDF - 15 水平明显高于对照组，与HFrEF 相似；且 GDF-15 用于检测 HFnEF 的诊断性能优于NT-proBNP，两者联合应用显著提高了诊断准确率。George 等［23］的 Meta 分析纳入 21 项研究（包含 20 920 例被研究者），分析发现GDF-15是心力衰竭患者全因死亡率的一个强有力的预测因子，且使用GDF-15 作为多生物标志物的一个组成部分在预测心力衰竭患者方面是可行的。Li 等［24］也证明 GDF-15 联合 NT-proBNP 可显著提高心力衰竭诊断的准确性，血浆GDF-15 水平也可间接反映心室重构和纤维化程度。

4 微小 RNA（microRNA，miRNA）

miRNA 是一类由约22 个核苷酸组成的内源性非编码单链小RNA，以mRNA 为靶分子，与靶基因 mRNA 的 3′-非编码区（3′-UTR）结合，通过切割降解mRNA 或者抑制蛋白质翻译，调节基因的表达来实现其生物学功能［25］。

Wong 等［26］对健康者及慢性心力衰竭患者血浆miRNA 谱进行检测，发现在这2 组人群中，miRNA-190a、miRNA-193b、miRNA-1233 的表达存在显著性差异，提示miRNA 可能参与到慢性心力衰竭发生发展过程中。Kumarswamy 等［27］发现miRNA-21 可以调控 ERK／MAPK 信号通路，诱导心肌细胞纤维化改变，且miRNA-21 被认为参与心肌重构，是心肌重构过程中表达增加最明显的miRNA 之一。谭顺林［28］纳入 128 例慢性心力衰竭患者和100 例健康体检者进行研究，发现慢性心力衰竭患者血清miRNA-21、miRNA-126 水平异常升高，二者可能参与了慢性心力衰竭的发生与进展，是其独立危险因素。

理想的心脏标志物应具备高敏感性、高特异性、高稳定性、易于检测及较低的变异系数等特点。而事实上，完全理想的心脏标志物并不存在，根据临床症状具体分析，通过连续监测或联合检测，可大大提高诊断的敏感性和特异性。研究表明多种生物标志物可以对心力衰竭及心室重构的诊断、治疗及预后提供可用的临床价值，而联合应用多种生物标志物可能是未来的发展方向，为患者提供更精确的个体化治疗，并提高治疗成功率。