低密度脂蛋白受体在癌症中的研究进展和意义

杨梦月，訾聃

（1 贵州医科大学，贵州 贵阳；2 贵州医科大学附属医院，贵州 贵阳）

0 引言

低密度脂蛋白受体家族包括五名成员:低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor, LDLR)、极低密度脂蛋白受体(very low density lipoprotein receptor, VLDLR),低密度脂蛋白自身相关蛋白（low density lipoprotein self related protein, LRP）,兆蛋白质(megalin)和载脂蛋白E受体2(ApoER2)，LDLR 是该家族的始祖。LDLR 调节血浆胆固醇水平，并在体内胆固醇平衡中起关键作用。研究发现在乳腺癌患者中，LDLR 的高表达与降低无复发生存率相关，特别是在接受系统治疗的患者中，这提示LDLR 与乳腺癌相关。高水平的LDLR 表达也与结直肠腺瘤和结直肠癌相关[1]。在LDLR 高表达的小细胞肺癌患者中，LDLR 是其生存的预后指标，可受益于调节脂蛋白联合铂类化疗的治疗[2]。越来越多的研究表明，LDLR 在肿瘤，尤其是癌症中起着重要的作用。

1 LDLR 的结构

LDLR 蛋白是一个单链的糖蛋白，广泛分布于各种细胞和组织，在结构上分为5 个区，包括N-端配体结合结构域、EGF-前体同源结构域、O-连接糖结构域、跨膜结构域和胞浆结构域[3]。（1）N- 端配体结合结构域：在pH 为7.4 时结合LDL 而在pH 为5.5 时迅速释放LDL；（2）EGF- 前体同源结构域：据报道无此结构域的LDLR 不能在酸性条件下释放LDL 而被迅速降解；（3）O-连接糖结构域：保护LDLR 在细胞内不会被迅速降解；（4）跨膜结构域：负责把LDLR 定位到细胞膜上；（5）胞浆结构域：指导LDLR 簇集到细胞表面的被膜窦区。LDLR 广泛分布于哺乳动物的肝脏、肾上腺皮质细胞、动脉壁平滑肌细胞和巨噬细胞等，以肝细胞含量最多，但各组织或细胞LDLR 的活性差别很大。通过饮食和自身体内合成不溶于水的脂类与蛋白质结合后形成溶于水的脂蛋白，而胆固醇通过载脂蛋白(apo)E 和apoB100 特异识别与结合LDLR 后被内吞入细胞转变为胆汁酸、类固醇等。此过程被称为LDLR 途径，因循环中2/3 LDL 由此途径降解，所以LDLR 对于调节体内胆固醇平衡和调节血浆总胆固醇浓度起到了关键性的作用[4]。Wattis 等[5]已经建立了此代谢途径及其影响因素的数字模型。

2 LDLR 对胆固醇的调节

LDLR 广泛分布于各种细胞和组织中，它在肝脏、肾上腺皮质、睾丸和卵巢等的类固醇源性组织的脂蛋白代谢中起重要作用。其主要功能是参与LDL 和胆固醇的代谢，在肿瘤发生中起到重要作用。大量证据支持了LDLR 和癌之间的联系。在许多癌细胞系中，LDLR 活性在生长阶段增加，而在静止细胞中减少。其次，一些恶性细胞系比非肿瘤细胞表现出更高的LDLR 活性，LDL 缺乏小鼠的肿瘤生长受到抑制。LDLR的功能是结合和内化LDL,LDL 是血液中胆固醇和脂肪酸的主要载体。血清LDL 和胆固醇通过LDLR 途径分解为游离胆固醇，一部分用作胆汁酸，一部分用作细胞膜成分，一部分用作类固醇激素的预处理。剩余的胆固醇抑制HMG-CoA 还原酶，抑制LDLR 的合成，调节胆固醇进入细胞。细胞表面LDLR 的数量决定了细胞外胆固醇的数量，这些胆固醇通过受体介导的低密度脂蛋白颗粒的内吞作用传递到细胞内部。因此，提高LDLR 可增加胆固醇的摄取，并增加细胞内胆固醇的积累。提示LDLR 在正常细胞中的表达依赖于细胞内胆固醇水平[6]。当通过LDLR 吸收脂蛋白时，LDL 可以为细胞生长提供足够的胆固醇。LDLR 的表达可以通过甾醇调节元件结合蛋白(SREBPs) 的转录调控来调控。SREBPs 家族包括SREBP-1a、1c 和SREBP-2 等三种蛋白，它们在脂肪酸合成和胆固醇合成途径中发挥不同的作用。在LDLR 基因启动子区域有一个由10 个核苷酸(TCACCCCACT)组成的甾醇调节元件(sr -1)。SRE-1 是SREBP 的结合位点，而SRE-1 是一种条件阳性元素，在没有甾醇的情况下增强转录，但在不存在甾醇的情况下增强转录。高转录水平需要从一种增强蛋白中得到增强，这种增强蛋白与sr -1 结合。这种增强蛋白在甾醇存在下的失活可能是甾醇介导的LDLR 转录下降的原因。

3 LDLR 的抗肿瘤作用

大量研究表明，胆固醇水平与癌症风险之间存在反向关系。胆固醇是大多数真核细胞细胞膜的基本结构成分。一方面，胆固醇水平对细胞功能至关重要，从控制膜的流动性和硬度到直接影响信号转导和蛋白质相互作用。另一方面，胆固醇氧化产物，即氧甾醇，对细胞生长有抑制作用，促进细胞凋亡，抑制抗肿瘤反应[7]。与非恶性细胞相比，癌细胞对快速增殖的需求表现出不同的代谢需求[8]。考虑到恶性细胞的增殖高度依赖于细胞分裂过程中所有大分子复制的营养物质、能量和合成活性，因此，恶性细胞的代谢活动与非增殖细胞的代谢活动有本质区别是合理的[9]。但胆固醇代谢异常的机制和病理意义尚不明确。因此，LDLR 的过量产生是癌细胞通过LDLR 内吞作用获得更多必需脂肪酸和胆固醇的重要机制，可促进肿瘤细胞的合成，进而刺激细胞生长。LDLR 的过表达存在于多种恶性肿瘤中，并与肿瘤的快速增殖有关[10]。也有证据表明，瘤内CE(胆固醇酯)的积累与LDLR 的表达密切相关，LDLR 的mRNA 和蛋白水平均显著升高。有人提出，储存CE 可能会增加膜的合成和硬度，并诱导促肿瘤发生的信号通路[11]。此外，有报道表明低血浆胆固醇与癌症之间存在密切联系。有研究人员选择了59 名急性白血病患者，发现他们普遍存在低胆固醇。其原因可能是在白血病和其他癌症患者中，恶性细胞中LDLR 活性的增加。

因抗肿瘤的化疗药物在非肿瘤细胞和组织中的分布可能会引起严重的副作用，常常限制其疗效的发挥和增加治疗难度，如果能特异地作用于肿瘤细胞，就可降低副作用，从而显著提高疗效。因此LDLR 可作为抗肿瘤药物靶向给药的靶点，并以LDLR 介导抗肿瘤药物的吸收为靶向给药提供了一条新思路。

4 LDLR 在肿瘤中的研究

有研究利用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测胃癌组织和癌旁配对组织中LDLR 基因的mRNA 水平表达状况，结果发现LDLR 在胃癌组织中高表达，且胃癌组织表达高于癌旁配对组织，提示LDLR 表达与胃癌密切相关[12]。结直肠癌中也具有高水平的LDLR 蛋白[13]，结直肠腺癌中LDLR mRNA 的上调可能导致细胞对亚油酸、花生四烯酸等必需脂肪酸的摄取不当，从而导致细胞类二十烷酸水平升高。因此，这可能导致COX-2 上调，而随后前列腺素合成增加[14]。肿瘤中LDLR 的含量是一个重要的预测因子，其含量似乎独立于腋窝淋巴结转移、DNA 模式、肿瘤直径和雌激素受体的含量，这四个因素已确定对乳腺癌的预后有重要意义[15]。

5 小结

癌症是一种细胞生长不受控制的疾病，表现为100 多种不同的临床病理[16]。哺乳动物细胞通过LDLR 获得细胞膜必需的胆固醇。虽然细胞对胆固醇的需求主要依赖于LDLR通路，但当细胞复制速度快且无法控制时，癌细胞尤其需要大量胆固醇来合成细胞膜。大量研究表明，胆固醇与各种癌症有关。提示LDLR 在肿瘤发生中起重要作用。目前已有关于低密度脂蛋白受体与乳腺癌、肺癌、前列腺癌等的研究，但其机制尚不清楚。一方面，LDLR 水平主要由细胞胆固醇调节，正常组织中细胞胆固醇升高，LDLR 水平下降；但LDLR在前列腺癌和结直肠癌中存在异常调节，导致癌细胞中胆固醇明显积累。此外，在某些癌症中，瘤内胆固醇反过来促进炎症作用和原蛋白的形成。另一方面，LDL-O 在乳腺癌中可诱导核-连环蛋白活性升高，但该报道在其他报道中鲜有报道。此外，LDLR 水平可能与某些癌症患者的预后有关。这些关于LDLR 的研究共同阐明了胆固醇的重要作用，但相关研究还不够深入。迄今为止，对LDLR 的深入研究将会有助于对癌症发病机理的进一步理解,同时可以为目标基因提供抗肿瘤药物。