转移性膀胱尿路上皮癌药物治疗的研究进展

庞子森，张天禹

（桂林医学院附属医院泌尿外科，广西 桂林）

0 引言

膀胱尿路上皮癌是一类对化疗药物敏感的癌症[1]，对于转移性膀胱尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma，MUC）患者，基于顺铂的联合化疗（mito-mycin, vincristine, doxorubicin hydrochloride, cy-clophosphamide, MVAC 方 案或gemcitabine, cisplatin, GC 方案）是其一线化疗方案，目前已被证明可获得较好的缓解率和生存获益[2，3]。研究表明，使用标准的一线化疗方案治疗的MUC 患者，其总生存期（overall Survival，OS）为12-15 个月，最终都会出现病情进展，且部分使用一线化疗药物治疗的患者不良反应大，严重影响生活质量[3]。同时，MUC 患者通常合并有其他并发症，如肾功能不全等，导致全身化疗的疗效受到影响，疗效明显降低。近年来，针对MUC 的药物治疗上取得了一定的进展，如新的靶向药物、化疗药物及免疫治疗药物等的出现，使MUC 患者得到更精准的治疗，延长了生存期，提高了患者的生存质量。

1 靶向治疗

1.1 纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）抑制剂

FGFR3 的改变，包括基因异常扩增和基因突变/ 融合（mut/fus）是膀胱尿路上皮癌发生的重要环节，在 60% 的非肌层浸润尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）和 50% 的肌层浸润性 UC 中均可以观察到 FGFR3 信号通路异常，表现为突变、过表达或二者均存在[4]，因此FGFR3 基因可能成为MUC 靶向治疗的新靶点。B-701（Vofatamab）是一种特异性针对FGFR3 的抗体，可以同时抑制野生型和突变受体的激活信号。2018 年美国临床肿瘤协会（American society of clinical oncology, ASCO）初步公布该药ⅠB 期研究结果。19 例患者接受了B-701 与多西他赛联合治疗，1 例完全缓解，2 例部分缓解，疾病控制率中位数为63.2%，无进展生存期(progression-free survival, PFS) 中位数为3.25 个 月，OS中位数为6.87 个月；13 例野生型患者中，1 例部分缓解，疾病控制率中位数为53.8%， PFS 中位数为2.37 个月，总生存期中位数为5.32 个月；6 例FGFR3 mut/fus 患者中，1 例完全缓解，1 例部分缓解，疾病控制率中位数为83.3%，无进展生存期中位数为6.56 个月，总生存期中位数更长（随访20 个月未达到）[5]。该研究显示FGFR3 mut/fus 型患者接受B-701 联合多西他赛联合治疗后有较好的生存获益。2019 年ASCO报告其Ⅱ期临床试验纳入存在FGFR3 mut/fus 型患者，分为2 个试验组( 每组各21 人)，分别进行B-701 联合多西他赛的联合治疗和B-701 单药治疗，两组的中位随访时间分别为2.6 个月和5.1 个月，治疗后出现反应的时间为3.5 个月和4个月， PFS 中位数分别为未达到和4 个月， 6 个月的疾病控制率分别为27%和21%[6]。通过ⅠB /Ⅱ期临床试验无论是Vofatamab 单用还是与多西他赛联用，患者生存期均有提高，且治疗后出现的不良事件发生率低；接受过各种其他治疗的患者，B-701 单药治疗仍可以获得缓解，当然，这还需要通过进一步III 期临床对照研究进一步证实，目前B-701 已被FDA 授予快速通道资格，用于治疗携带FGFR3 突变的晚期或转移性膀胱尿路上皮癌患者。

1.2 抗血管生成抑制剂

长期以来，血管内皮生长因子一直被认为是癌症治疗中的天然靶标，通过阻断为肿瘤细胞输送营养所必需的血管，从而破坏肿瘤细胞，这种方法在肿瘤学中的几种疾病环境中已被证明是有效的。血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1 和2 及其配体（包括VEGF-A，-B，-C 和-D）是肿瘤血管生成的重要介质，对研究膀胱尿路上皮癌的发病机制和进展至关重要，表皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 受体上调与侵袭性UC 亚型相关，阻断VEGF 蛋白与血管连接有助于通过减缓血管生成和供体肿瘤的血液供应来抑制肿瘤生长。VEGF 受体2 与VEGF 诱导的肿瘤血管发生密切相关，阻断该通路可能获得生存获益。较新的靶向VEGFR 抗体，如Ramucirumab，已开发出对VEGFR-2 具有高度特异性，并且能够胜过VEGF-A，-C 和-D 与受体的结合[7]，一项VEGFR-2 抑制剂Ramucirumab Ⅲ期研究中，纳入（含有铂类化疗方案结束后24 个月或更短时间内复发的患者允许使用一种免疫治疗；在接受铂类化疗后14 个月或更短时间内进展）的530 名患者中，多西紫杉醇联合Ramucirumab 组患者PFS 中位数为4.1 个月, 客观缓解率（objective response rate, ORR）达到24.5%，部分缓解率（partial remission rate, PRR）为20.4%, 完全缓解率（complete remission rate, CRR）为4.2%，而多西紫杉醇单药组患者PFS 为2.8 个月，ORR 为14% ，PRR 为1.4%，CRR 为4.2%[8]。结果表明多西紫杉醇联合Ramucirumab 组较单用多西紫杉醇单药组延长了局部晚期或MUC 患者的PFS。此外其 3 级或以上毒副作用事件比较无统计学差异，这项研究表明了Ramucirumab 对MUC有效，可为MUC 的治疗提供了新的选择。

1.3 抗体药物偶联物

抗体药物偶联物（antibody drug conjugate，ADC）是一种将靶向肿瘤细胞的单克隆抗体与具细胞毒性的活性物质偶联的新型药物。理想的ADC 以肿瘤特异性抗原为靶点，可以特异性地作用于肿瘤细胞，避免或减少正常细胞的药物暴露。SG（sacituzumab govitecan）[8]是由靶向Trop-2（尿路上皮细胞高表达的蛋白）的单克隆抗体和伊立替康的活性代谢产物SN38 组成。2017 年研究公布了SG 用于膀胱尿路上皮癌的早期数据，ORR36%，中位PFS 时间达7.1 个月[9]。2019 年公布了SG 作为转移性膀胱尿路上皮癌二线（+）治疗药物I/II 期临床试验的结果。有研究结果表明，SG 对于MUC 患者均有明显获益，耐受性好，且对于免疫抑制剂治疗失败及内脏转移的患者也是一种较好的选择。

1.4 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂

人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）家族由四种受体酪氨酸激酶组成：HER-1（Erb-B1 或EGFR），HER-2（Erb-B2 或Neu），HER-3（Erb-B3）和HER-4（Erb-B4）[10]。HER-2 跨膜酪氨酸激酶受体没有已知的天然配体，而是通过与HER 家族的其他成员二聚化来激活多种细胞存活途径。靶向HER-2 / neu 的药，例如曲妥珠单抗，是HER-2 / neu 阳性乳腺癌分子靶向治疗的主要药物。研究表明在尿路上皮癌中，该受体有出现扩增和突变，TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据报告频率为9%，其他一些临床系列报道在尿路上皮癌样本中表达高达45%。另有一些小样本研究HER-2 抑制剂在膀胱癌中的应用。值得注意的是，针对曲妥珠单抗联合吉西他滨，卡铂和紫杉醇的安全性和有效性的II 期临床试验。

2 免疫治疗

免疫治疗是近年来MUC 药物研究的热点，2016 年至2017 年期间，两种PD-1 抑制剂（pembrolizumab 和nivolumab）和三种PD-L1 抑制剂（atezolizumab，avelumab和durvalumab）被批准用于MUC 的二线治疗。到目前为止，已经发布了pembrolizumab 和atezolizumab 对MUC 患者治疗的III 期临床试验结果[11]。KEYNOTE-045，纳入542 例经治疗的尿路上皮癌患者按比例随机分配为两组，分别接受Pembrolizumab 或者紫杉醇、多西他赛、长春氟宁的常规化疗，结果显示pembrolizumab 的OS（10.3 vs 7.4 个月），危险比HR = 0.73（95% CI: 0.59-0.91，ORR（21.1 vs 11.4%）和安全性（3/5 级不良事件15 vs 49.4%）[12]。Pembrolizumab治疗可使患者OS 较化疗获益更多。而pembrolizumab 组与化疗组的肿瘤PFS 比较差异无统计学意义。

3 新型化疗方案

MUC 标准化疗方案为基于顺铂的GC 方案或MVAC 方案。顺铂的肾毒性较大，部分肾功能损害或是基础状态较差的患者不能耐受以顺铂为基础的化疗方案，而选用吉西他滨联合卡铂方案（GemCb）。虽然GemCb 方案肾毒性较GC 方案降低，但仍存在较大的不良反应，包括粒细胞缺乏症和血小板减少等。相对于使用顺铂与卡铂方案，吉西他滨联合奥沙利铂方案（GemOx）的副反应显著降低。有文献显示，MUC患者使用GemQx 方案治疗，ORR 为47%-60%，疗效较好。

4 小结

转移性膀胱尿路上皮癌的治疗任重而道远，目前治疗方案以顺铂为中心的联合化疗、免疫治疗及靶向治疗为主，以提高生存质量、延长生存期、精准治疗为目的。以顺铂为基础的化疗已被证明可为患者获得较好的反应率和生存获益，但化疗的不良反应较大，如何选择最佳的治疗方案值得进一步研究。近年来转移性膀胱尿路上皮癌免疫治疗及靶向治疗的成功振奋人心，免疫治疗药物及靶向药物层出不穷。如何挑选出合适的受益人群，找到精确的分子靶点，对患者进行个体化的治疗是未来探索的方向。