子宫内膜异位症相关卵巢癌的诊治进展

周珊珊，任婕 ，杨英捷

（1 贵州医科大学临床医学院妇产科学2017 级在读研究生，贵州 贵阳；2 贵州医科大学附属医院妇产科，贵州 贵阳；3 贵州省肿瘤医院，贵州 贵阳）

0 引言

子宫内膜异位症（内异症）的发生机制为活性内膜组织在子宫内膜正常生长位置以外的其他位置生长而形成的相应的病症，在育龄女性和绝经后女性中的发病率分别在3%-15%[1]、3%-5%[1]，为妇科疾病中发病率较高的良性病变，但是其具有浸润、转移、复发等与恶性肿瘤相似的生物学特性，有恶变可能，但恶变率并不清楚。研究显示，内异症中发生在卵巢位置的约占80%[2]。随着临床研究的深入，发现内异症患者患有卵巢癌的风险较高。临床将内异症发生恶变导致的卵巢癌、内异症合并卵巢癌统称为（endometriosisassociated ovarian cancer，EAOC）。大量的研究发现，与非内异症相关卵巢癌（non-EAOC）相比较，EAOC 的生物学特性更好，并且以子宫内膜样癌、透明细胞癌为主要的病理类型，该类卵巢癌能够更早得以诊断，预后更好[3-6]。

1 内异症恶变的概率

根据Sampson 在1925 年提出的和Scott 在其基础上补充的病理学诊断理论，诊断EAOC 需要同时满足以下几个条件：（1）同一病灶中同时存在异位内膜组织和癌组织；（2）两者的组织学上具有相关性；（3）将其他原发性肿瘤排除；（4）镜下可见异位内膜向恶性移行的组织学证据。但是卵巢癌中与以上要求完全符合的并不多。其原因主要有以下两方面：一方面是由于受限于病理取材技术，病理科医生对于与恶性肿瘤并存的内异症病灶组织存在漏报、漏诊的可能。另一方面肿瘤组织迅速生长，可对其起源的子宫内膜病变组织产生破坏。相关文献报道显示，仅有60%-80% 的EAOC 中有不典型内异症病灶组织。另外，内异症的确切发病率尚有待更多的研究进行确定，不同的内异症筛选标准使内异症恶变率的统计存在差异。相关研究报道内异症恶变率大约处于0.14%-1.0%[7]。因此，在临床工作中，内异症恶变率有可能比相关文献报道的更高。目前，报道的EAOC 患者中，内异症主要是接受临床诊断、问卷调查、超声和手术病理诊断，其中诊断金标准为手术及术后病理诊断。

2 EAOC 的病理特征

在子宫内膜异位囊肿中，分子水平改变及细胞转变的积累是通过不典型子宫内膜病变、交界性肿瘤病变到恶性肿瘤而体现。不典型子宫内膜异位病灶组织与EAOC 密切相关，被认为是内异症的癌前病变，但其被作为EAOC 的临床和病理的诊断依据目前尚存在争议。在内异症相关上皮性卵巢癌中，不典型子宫内膜异位病灶组织的发病率随着病理类型的不同而不同[8]。

基于临床、组织及分子学因素，上皮性卵巢癌有I 型、II型两种。其中I 型进展缓慢，包括低级别浆液性肿瘤、粘液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、恶性卵巢勃勒纳氏肿瘤和透明细胞肿瘤。II 型卵巢癌具有更高的侵袭性，包括高级别浆液性肿瘤（中分化及低分化）、恶性混合性中胚层肿瘤（癌肉瘤）和未分化肿瘤。EAOC 的病理类型主要是I 型上皮性卵巢癌，主要包括透明细胞癌及子宫内膜样癌。有学者提出子宫内膜异位症也许是I 型上皮性卵巢癌的癌前病变[9]。相关文献报道卵巢勃勒纳瘤与内异症恶变相关，病变类型包括勃勒型粘液性交界性肿瘤及浆液性交界性肿瘤[10]。在临床工作中，内异症相关交界性卵巢肿瘤似乎很罕见。但是，内异症相关交界性卵巢肿瘤被认为是内异症相关卵巢癌的一部分。

3 EAOC 在位内膜的异常

相较于单纯内异症，EAOC 合并在位内膜异常的比例更高，二者差异显著。考虑其原因有：①高雌激素水平及孕激素抵抗；②病灶起源相关：研究发现内异症患者的在位内膜存在分子、基因及免疫学的异常，如致癌通路的激活、抑癌基因下调、基因突变、免疫耐受、免疫逃逸或主动改造微环境中的免疫状态等。何政星等[11]研究发现EAOC 在位内膜异常患者的比例为26.7%，单纯内异位症患者在位内膜异常的比例为5.9%。研究报道约82.6%-92% 同时患卵巢和内膜肿瘤的患者有完全相同的组织学级别[5]。与“经血逆流”学说相结合，有学者提出EAOC 是否起源于在位子宫内膜的异常。越来越多的流行病学研究发现，EAOC 合并子宫内膜癌的风险明显增加，这与高雌激素水平密切相关。

4 EAOC 发生的高危因素

研究报道口服避孕药时间在10 年以上的女性，其发生卵巢癌的风险可以降低80%，输卵管结扎术能降低30%-50%卵巢癌风险，将内异症组织彻底清除或者将患侧卵巢切除，则EAOC 的发生风险将明显降低[10，12]，子宫全切术与EAOC发生风险之间的关系尚无统一认识。年龄、绝经状态、孕产次、包块大小及包块内结节、高雌、高雄激素是EAOC 发生的高危因素[7]。

诸多研究提示EAOC 的发生和年龄存在一定关系。EAOC 的发病年龄较non-EAOC 年轻，主要集中在40-55 岁[4,5,7]左右，49 岁以上[13]或45 岁以上的年龄与EAOC 的发生存在关联，且随着年龄的增大EAOC 的发病率增加。文献报道，30-40 岁被确诊为卵巢型内异症或有10-15 年较长病史的患者具有最高的卵巢癌患病风险，分别为2.36、2.33 倍。目前，对于内异症患者发生恶变与绝经状态的关联没有统一认识。经过比较EAOC 和non-EAOC 患者，发现前者中以未绝经女性居多。Kobayashi 等对6398 例卵巢型内异症患者进行队列研究，发现绝经状态是内异症相关卵巢癌的独立危险因素，绝经内异症患者恶变风险为未绝经患者的3 倍。而Kadan Y 等[13]的研究没有发现绝经状态和内异症恶变之间的关联。由于绝经后女性激素水平降低，内异症患者的异位内膜应当发生退化，而不是进展。因此，内异症在绝经后发生或是绝经后仍然持续存在，则提示恶变风险较大。另外，内异症和不孕有密切联系，其机制可能是内异症导致患者盆腔微环境、免疫机制、解剖结构、内分泌功能等发生改变。分析内异症患者孕产史、恶变风险，发现多次孕产史患者的恶变风险更低。另外，雌激素水平高和恶变风险也有相关性，如初潮早、绝经晚、肥胖及无孕激素拮抗的雌激素补充治疗等。

5 EAOC 的评估指标

血清CA125 值是临床诊断及检测内异症和卵巢癌的重要生化指标。但观察发现只有50% 的早期卵巢癌患者存在血清CA125 升高情况，内异症也会发生血清CA125 升高情况。研究发现，相较于non-EAOC 患者，EAOC 患者血清CA125 值更低，多数处于正常水平。血清CA125 不能作为诊断内异症恶变的特异性指标，其风险评估临界值为43-165KU/L[14]。Taniguchi F 等回顾性分析了33 例内异症相关卵巢患者的临床特征，研究发现45.5%的患者CA125 值高于正常值的2 倍，42.4% 的患者CA125 值低于35U/ml。同样在何政星等[11]研究发现EAOC 患者的中位血清CA125 水平为57.1KU/L，内异症组的中位血清CA125 水平为55.9KU/L。人附睾分泌蛋白E4(human epididymal secretory protein E4，HE4) 在正常卵巢组织中不表达，内异症患者中也无上调现象。研究证实，HE4 比CA125 诊断卵巢癌的特异性更高，尤其是在早期卵巢癌的诊断中参考价值较高，但是绝经状态与HE4 的敏感性有密切联系。因此，有学者认为，可以用HE4或基于血清CA125 和HE4 水平计算卵巢癌风险预测模型（risk of ovarian malignancy algorithm,ROMA）作为观察指标。有研究发现，早期卵巢癌诊断中，未绝经女性的血清CA125指标的敏感度没有ROMA 或血清HE4 的敏感度高；绝经女性中血清HE4 指标的敏感度没有ROMA 或血清CA125 高。该研究结果提示在未绝经内异症患者中进行恶变检测，HE4指标有一定价值，CA125 指标在绝经后内异症患者的恶变检测中有参考价值，ROMA 能够帮助区分以上两种指标检测中的可疑情况。

6 EAOC 的临床预后

临床研究发现EAOC 较non-EAOC 的临床分期更早、预后更好。Dinkelspiel HE 等[4]回顾性分析了139 例 卵巢上皮性癌患者的预后，研究报道EAOC 早期患者的比例更多（FIGOI+II 76vs30%），低级别病理类型的比例更高（51%VS29%），无疾病进展生存期及总生存期更高。Park JY 等[15]回顾性分析了77 例非内异位症相关透明细胞样上皮性卵巢癌与78 例内异症相关透明细胞样上皮性卵巢癌的临床病例特征及预后，研究发现与内异症相关透明细胞样上皮性卵巢癌的早期患者的比例明显高于对照组（FIGOI 77%VS58%）, 淋巴结转移率更低（4% vs 17%），5 年无疾病进展存活期的患者比例更高（83% vs 51%），5 年生存期的患者比例更高(84% vs 54%）。EAOC 的这种特征与内异症本身有关。内异症常见的临床症状为痛经、慢性盆腔痛、性交困难、不孕等，而此类病人会因病痛早期就诊，并能发现早期卵巢癌，以便及时治疗，提升预后。另外EAOC 患者大多数较年轻，淋巴结转移率低，且病理类型大部分为低级别、高分化类型。研究报道在FIGOII-IV 期的卵巢癌患者中，内异症相关卵巢癌的5 年无疾病进展存活期及5 年生存期（44%，49%）要高于非内异症相关卵巢癌（24%，19%），虽然这组数据无统计学意义，但这表明内异症相关卵巢癌对化疗的反应及潜在的生物学机制有所不同[15]。也许内异症相关卵巢癌的发病机制不同于非内异症相关卵巢癌，同时存在某种能提高预后的先天性因素。因此，有学者提出内异症是卵巢癌患者预后的一个独立预测因素[15]。

总之，卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，70%的患者发现时已是晚期，5 年生存率不足30%，早发现、早治疗为改善预后的关键。虽然内异症的恶变率极低，但很多研究发现其与卵巢癌存在相关性，且其表现出了一种独立的生物学特性，这种特性与环境、组织学、免疫及基因等因素有关[16]。但内异症恶变缺少特异标志物，使得内异症临床诊疗比较棘手。探索内异症恶变的临床病理、高危因素及遗传基因特征，有助于甄别恶变高危人群，更好地制定内异症患者临床管理策略。