阿尔茨海默病治疗现状

潘信义

（柳州市人民医院医疗保健一病区，广西 柳州）

0 引言

阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，AD)是一种进展缓慢的神经退行性疾病，是痴呆症的主要原因。其发病率不断攀升，加拿大一项针对神经系统疾病的建模研究显示，预估到2031 年，全球老年痴呆症的患病率将增加2 倍，这也从侧面反映了全球老龄化严重。预估到2050 年，AD 患病率将增加4 倍。本文旨在归纳目前AD 的防治策略，供临床医师提供参考。

1 饮食、行为治疗

WHO 提出的人类健康四大基石“合理膳食、适量运动、戒烟限酒、心理平衡” 是防治的基本原则。饮食和生活方式的干预对AD 的治疗可起到至关重要的促进作用。现将目前的非药物治疗总结如下。

1.1 膳食均衡

研究发现,吃得健康均衡可以降低大脑退化风险。提倡地中海式饮食对大脑有利, 研究结果表明，多种营养素联合比强调摄入某种营养素更能减低AD 的发病风险和改善其认知功能。地中海饮食亦被证实可减缓认知功能减退的进程。

1.2 戒烟限酒

吸烟和酗酒都会损伤大脑。 吸烟会加速血管的老化,在血管中形成斑块,增加脑卒中和心肌梗死的风险;长时间过量饮酒会造成酒精中毒, 导致认知功能障碍。 特别说明的是,适度饮酒对人体有益,如红酒,具有改善血液循环、抗氧化的作用。但是不可过量。

1.3 适度运动

规律的运动锻炼可使人体各系统器官产生一系列适应性变化。研究认为，血管性危险因素的存在，特别是心房纤维性颤动、高血压、缺血性心脏病，不仅影响AD 发病率，而且对AD 病理发展进程有很大影响。运动锻炼提高脑血流量，运动锻炼促进血管重建及再生，运动锻炼促进血管内皮信号转导及神经再生，运动干预可缓解痴呆患者的抑郁症状，并降低其死亡率。美国运动医学学院(American college of sport medicine，ACSM) 推荐老年人每周5d 进行中强度的有氧运动每次不少于30min、每周3d 进行高强度有氧运动每次不少于20min。

1.4 参与活动

团体回忆疗法，团体回忆疗法正是基于AD 疾病的特点，协助患者在回忆中寻找自己，更好地应对生活中的改变。团体回忆疗法是在社区护士以及相关专业人员指导下进行，具体内容包括艺术、烹饪、物理再现的记忆等，2h ／次，1 次／周。团体回忆疗法可以协助患者去发现生活的意义，接受自己患病以来生活能力以及身体机能的改变，使之认识到随着认知能力的下降，这一改变使患者的生活质量也相应提高。

1.5 音乐辅助治疗

音乐不仅可以用于陶冶情操、让人身心舒畅,还可用于放松身体, 增加潜在的愉快事件, 已被证明可以刺激大脑，具备对大脑的可塑性。近年来音乐治疗在临床的应用越来越广泛,有文献报道音乐治疗对焦虑、抑郁、睡眠障碍、认知障碍有明显改善作用。

2 药物治疗

2.1 胆碱酯酶抑制剂

目前，美国批准用于AD 治疗的三种ChEIs 分别是donepezil（多奈哌齐）、galantamine（加兰他敏）和rivastigmine（卡巴拉汀）。Tacrine 是第一个批准用于AD 治疗的ChEI，但由于其肝毒性，美国已经禁用。AD 患者认知功能损害与胆碱能功能降低有关。ChEIs 通过与乙酰胆碱酯酶结合并抑制其功能，从而恢复胆碱能通路，并轻度抑制丁基胆碱酯酶，从而增加突触的乙酰胆碱水平，可能可延长乙酰胆碱的生理作用。

2.1.1 多奈哌齐

多奈哌齐于1996 年在美国批准上市，它是一种可逆的、非竞争性的ChEI。它在肝脏中代谢，但半衰期很长，年轻志愿者中约60h，老年患者中约100h。目前，多奈哌齐适应证包括轻度、中度和重度AD，剂型包括肠溶片和口腔崩解片。多奈哌齐的不良事件主要为胃肠道反应，23 mg/d 比10 mg/d不良事件发生率更高。

2.1.2 卡巴拉汀

卡巴拉汀是一种中效、伪不可逆、非竞争性的ChEI，它同样可抑制BuChE。2000 年被FDA 批准用于治疗轻、中和重度AD。与多奈哌齐和加兰他敏不同的是，卡巴拉汀不经过肝脏代谢，因此更适合于肾脏或肝脏功能障碍的患者。卡巴拉汀剂型包括口服胶囊、口服溶液和透皮贴剂。贴剂9.5 mg/24 h 和每日口服6 mg2 次，药物暴露量相似，但贴剂最大浓度（maximum concentration，Cmax）和最小浓度（minimum concentration，Cmin）间的波动比口服制剂小，因此，贴剂更加安全和耐受。当贴剂贴在上背部、胸部或上臂时，药物暴露量最高；腹部或大腿，药物暴露量下降约20-30%。

2.1.3 加兰他敏

加兰他敏是一种短效、可逆、竞争性的ChEI, 2001 年被美国批准用于轻至中度AD。加兰他敏有三种剂型：缓释胶囊、片剂和口服液，它们的药代动力学略有不同。ER 胶囊和片剂在0-24 h 浓度- 时间曲线下面积和Cmin 具有生物等效性; 然而，ER 胶囊的Cmax 降低了25%，Cmax 在给药后4.5-5.0h，而片剂的Cmax 在给药后7.0-8.0h。片剂的生物利用度与口服制剂相当。

ChEIs 最常见的不良反应为胃肠道紊乱。

2.2 NMDA 受体拮抗剂

美金刚胺是NMDA 受体拮抗剂，于2003 年被批准用于治疗中重度AD，在轻度AD 患者中未显示受益。美金刚胺可以阻断过量的谷氨酸刺激NMDA 受体，从而抑制下游的钙超载和氧化应激。突触间隙的低效清除导致突触大量堆积的谷氨酸，而异常的谷氨酸积累会导致NMDA 受体的过度激活，进而导致慢性兴奋性中毒，这可能与AD 患者的神经元损伤和认知功能障碍相关。多项研究针对美金刚胺对认知、综合评分和功能的影响，虽然结果混杂[1], 但总体证据支持美金刚胺用于治疗中重度AD，而不用于轻度AD。在两项meta分析中，与安慰剂相比，美金刚胺疗法对AD 患者的整体功能有益。美金刚胺最常见的不良反应(1%-10%)包括便秘、头晕、头痛、高血压和嗜睡[2]。

2.3 联合使用ChEIs 和NMDA 受体拮抗剂

多项试验评估了美金刚胺和ChEIs 的联合用药[3-5]，结果提示具有协同作用。2014 年批准将美金刚胺和多奈哌齐组合以胶囊形式用于中至重度AD。欧洲神经病学会进行的meta 分析发现，证据支持中重度AD 患者联合治疗优于单药治疗，包括情绪行为、认知功能和整体方面，但对日常生活活动未观察到受益。一项长期观察研究表明，与ChEI 单药治疗相比，美金刚胺和ChEI 联合使用可延缓认知功能的下降。

2.4 替代疗法

总之，没有足够的证据支持常规使用其他药物对AD 有利，包括消炎药、银杏、维生素E、赛来吉林、雌激素、戊酮昔芬林或他汀类药物。

2.5 正在研发的药物

近年来，针对AD 病理生物过程的药物相继出现。这些疾病修饰疗法旨在减缓AD 的进展，而不是仅仅针对其症状。目前，针对淀粉样蛋白级联的III 期临床试验包括，β-secretase 1 抑制剂和β-secretase 1 调节剂旨在减少淀粉样蛋白，anti-amyloid 抗体和主动免疫疗法的抗体旨在增加淀粉样蛋白的清除。然而，迄今为止，这些药物的III 期试验均失败，包括bapineuzumab、solanezumab 和verubecestat等[6-8]。其他研发的药物包括靶向tau 途径的药物（tau 聚集抑制剂或anti-tau 抗体）或其他靶标（例如酪氨酸激酶抑制剂，晚期糖基化终产物抑制剂受体）[9]。

3 其他治疗

3.1 神经干细胞移植

近年来,神经再生理论的发展和干细胞体外分离及培养的成功,为神经退行性疾病的治疗提供了一个崭新的视野,尤其是神经干细胞(neural stem cells，NSCs)在 AD 的治疗上发挥了关键的作用[10]。细胞移植治疗可以从根本上解决AD神经细胞丢失的问题。近十几年来,NSC 移植治疗AD 取得了令人欢欣鼓舞的成绩,但只停留在动物实验阶段,NSC 移植治疗AD 患者鲜有报道。要想进一步推进临床治疗,还有大量工作亟待解决[10]。

3.2 中药

已有多项药效学研究支持黄连解毒汤等清热解毒类方用于 AD 痴呆的治疗,并且具有多靶点和多环节的调节作用,如抗炎、抑制免疫反应、抗氧化及清除自由基的作用、抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用、对β 淀粉样蛋白和tau 蛋白毒性的干预作用等[11-13]。清热解毒法常被用于治疗痴呆中晚期或痴呆的精神性行为症状[14]。

3.3 脑深部电刺激术(deep brainstimulation，DBS)

一项研究初步提示DBS 治疗重度AD 患者早期是有效的，而开机程控时采用具有测试计算、记忆、情绪、生理功能的方案是保证起疗效的重要环节[15]。

目前尚无改变病情的抗AD 治疗，在深入阐明AD 发病机制之前，开发新疗法和优化治疗仍是一个挑战。在缓解AD 进展的药物问世之前，对症药物的使用仍是临床主流。其次，疾病修饰疗法不可能完全预防症状，因此，也不可能只用疾病修饰疗法治疗AD。AD 确诊后尽早开始治疗，越早越好，并实时监测患者的病情进展。早期诊断和适当的疾病管理可能具有重要的意义。