伴失眠的抑郁症患者认知功能及血清炎性细胞因子水平研究

张志兰,张文跃,宋义勇,朱强,马俊峰,易正辉

睡眠障碍尤其是失眠在抑郁症中非常普遍,伴失眠的抑郁症患者有相对独特的神经影像改变和更严重的认知损害[1-4]。炎性细胞因子是由免疫细胞分泌的活性信号分子;除参与免疫应答外,白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性细胞因子也能影响神经递质代谢、神经可塑性及神经内分泌功能,与抑郁症、睡眠障碍及认知发育均有关系[5-10]。本研究探讨了伴失眠的抑郁症患者的认知功能特征及其血清炎性细胞因子水平变化。

1 对象和方法

1.1 对象

为2018年3月至2019年6月本院精神科门诊的抑郁症患者。入组标准:①符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)抑郁症的诊断标准,汉密尔顿抑郁量表-17项(HAMD-17)总分>17分;②首发或停药>2个月的复发者;③右利手,具有≥小学文化、能配合认知功能测试;④年龄18～60岁。排除标准:①合并自身免疫性疾病及接受免疫治疗者;②精神发育迟滞及视听觉障碍者;③酒或药物滥用者;④有电休克治疗史;⑤近2周有感染史。共85例入组,按照ICD-10中非器质性失眠症的诊断标准,其中有44例患者同时符合失眠症诊断(抑郁失眠组),41例患者不符合失眠症诊断(抑郁非失眠组)。正常对照组为同期本院健康体检者37人,入组标准:①右利手,具有≥小学文化,配合认知测试;②年龄18～60岁;③无睡眠障碍史及精神疾病家族史;④无视听觉障碍;⑤无自身免疫性疾病,近2周内无感染史;⑥无酒或药物滥用。本研究经我院伦理委员会批准,入组者对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集入组者的一般人口学资料以及患者HAMD-17总分、汉密尔顿氨磺必利焦虑量表(HAMA)总分等临床资料。采用匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评估睡眠质量,评分越高睡眠质量越差。

1.2.2 认知功能评定 由专业人员负责完成患者认知功能评定。①数字广度测验:取自修订韦氏记忆量表(WMS-RC),要求受试听到主试念出的数字后背出,分顺背与倒背,以两者总和评分,评估短时记忆及注意力。②符号编码测验:要求受试对照范例,在规定时间内完成各类符号的编码,评估注意及执行功能。③威斯康星卡片分类测验(WCST):采用改良微机版WCST(M-WCST),要求受试将 48 张卡片与4 张刺激卡片进行分类,屏幕自动显示分类正确或错误,记录正确数、错误总数、持续错误数、完成分类数,评估灵活性与执行功能。

1.2.3 炎性细胞因子水平检测 抽取入组者肘静脉血5 ml,常规分离血清,-20 ℃条件下冰冻集中待检。采用酶免疫法测定血清IL-6、TNF-α水平;由芬兰352型酶标仪(LabsystemsMultiskan MS)检测,试剂盒由上海抚生实业有限公司提供。

2 结果

2.1 各组一般及临床资料比较

3组间年龄、性别及教育年限差异无统计学意义。除PSQI评分外,抑郁失眠组与抑郁非失眠组间一般及临床资料比较差异无统计学意义。见表1。

表1 各组间一般及临床资料比较例数]

2.2 各组认知功能及炎性细胞因子水平比较

各组间数字广度、WCST的正确数、错误总数、持续错误数、分类数比较差异有统计学意义(F=4.32～8.92;P<0.05或P<0.01)。两两比较显示,与正常对照组相比,抑郁失眠组数字广度分、WCST分类数明显降低,WCST持续错误数明显增高(P均<0.01);抑郁非失眠组数字广度分、WCST错误总数较低(P<0.05或P<0.01),WCST正确数较高(P<0.05)。与抑郁非失眠组比较,抑郁失眠组WCST正确数、WCST分类数较低,WCST错误总数、WCST持续错误数较高(P均<0.01)。各组间血清炎性细胞因子水平比较差异无统计学意义。见表2。

表2 各组间认知功能及血清炎性细胞因子水平比较

2.3 认知功能影响因素的多因素线性回归分析

以认知功能评估结果为因变量,患者一般及临床资料、PSQI评分及炎性细胞因子水平为自变量的多因素线性回归分析显示,数字符号与数字广度与年龄相关(P均<0.01);WCST各指标与PSQI评分相关(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 认知功能影响因素的多因素线性回归分析

3 讨论

本研究显示,抑郁失眠组存在明显的执行功能障碍,与既往报道[3]相符。执行功能障碍主要与前额叶的损害有关。研究[1-2]发现,伴失眠的抑郁症患者在功能磁共振及近红外光学脑成像下,存在突出的、与睡眠因子评分相关的前额叶功能活动异常。多因素回归分析发现,PSQI评分对抑郁症的执行功能影响最明显。体现为睡眠质量越差、执行功能损害越明显。由此可见,失眠不仅是抑郁症临床症状的一部分,也是其功能障碍的重要影响因素;失眠与抑郁症共存的现象学背后应有其内在的神经关联机制。资料[5-6]显示,IL-6、TNF-α等炎性细胞因子可以透过血脑屏障,并通过核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)诱导凋亡、激活吲哚胺2-3双加氧酶及改变糖皮质激素信号传导等途径,影响神经再生、5-羟色胺代谢及下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能。临床观察[7-8]发现,抑郁症及慢性失眠障碍患者的外周血IL-6、TNF-α等炎性细胞因子水平升高,且IL-6与抑郁症患者的HAMD-17睡眠因子分正相关。高水平的血清IL-6、TNF-α也与青少年认知发育损害有关[10],因此炎性细胞因子有可能是两者关联的病理生理基础。本研究结果发现,抑郁失眠组、抑郁非失眠组及正常对照组之间血清IL-6、TNF-α水平差异无统计学意义;多因素回归分析也未发现炎性细胞因子水平与抑郁症认知损害相关;这与文献[7-8]报道不同。其原因可能为本研究的样本量有限,另外炎性细胞因子水平受基因多态性等其他因素影响。

本研究的不足之处在于:①部分对象为复发患者,样本的同质性不足;②未采用P300等客观的认知评价指标;③炎性细胞因子的检测数目有限。今后还需扩大样本和检测数目,采用神经电生理及基因多态性检测等手段,就失眠与抑郁症的关系及其病理生理基础进行深入的探索。